[發(fā)明專利]奎替阿平的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810028997.6
• 申請日: 2008-06-24
• 公開（公告）號: CN101293879A
• 公開（公告）日: 2008-10-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 魯立;任洪發(fā);萬響林;紀(jì)業(yè)明;黃桂基;鄧科明;瞿東方;顧振東;梁健富;寧異真
• 申請（專利權(quán)）人: 廣東肇慶星湖生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07D281/16
• 分類號: C07D281/16;A61P25/18
• 代理公司: 廣州新諾專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司
• 代理人: 華輝

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種奎替阿平的制備方法。

背景技術(shù)

奎替阿平(quetiapine)，即11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓，該化合物具有抗多巴胺或血清素受體拮抗劑活性，在臨床上用作抗精神病藥或神經(jīng)安定劑，是新一代非典型抗精神病藥物。該藥為治療精神分裂癥提供了新的選擇，從1997年上市以來，已在81個國家用于治療精神分裂癥，在47個國家用于治療雙相情感障礙，是一種有前景的抗精神病藥物，具有巨大的經(jīng)濟和社會效益潛力。

歐洲專利EP240228公開了一種奎替阿平的制備方法，采用二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-[10H]酮經(jīng)過氯化反應(yīng)、冰水水解、甲苯萃取、真空濃縮，得到11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓，再加入1-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪和二甲苯縮合反應(yīng)。將形成的油狀粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化得到產(chǎn)物。

該方法存在以下缺點：氯化反應(yīng)得到的11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓在水中不穩(wěn)定，水解產(chǎn)生雜質(zhì)，降低最終產(chǎn)物的純度；只有經(jīng)過硅膠柱色譜純化才能得到可接受純度的晶體產(chǎn)品，但不利于提高收率和降低生產(chǎn)成本。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的，是提供一種奎替阿平的制備方法，它可以克服現(xiàn)有技術(shù)的不足。

本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的：它包括如下步驟：

將二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-[10H]酮、氯化反應(yīng)試劑與催化劑混合，在50-180℃氯化反應(yīng)2-24小時，氯化反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮回收低沸點物質(zhì)，濃縮物中加入1-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪和反應(yīng)溶劑在50-180℃縮合反應(yīng)2-24小時，縮合反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，用水洗滌，分層，有機相濃縮，濃縮物、結(jié)晶溶劑與藥用酸混合反應(yīng)成鹽，然后收集目標(biāo)產(chǎn)物11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓藥用酸加成鹽，收率可達(dá)到70％以上，產(chǎn)品純度超過99.0％。

所說的氯化反應(yīng)試劑包括三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷中的一種或混合物，二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-[10H]酮與氯化反應(yīng)試劑的摩爾比為1∶0.5～20。

所說的催化劑包括N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基苯胺中的一種或混合物。

二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-[10H]酮與氯化反應(yīng)試劑的反應(yīng)溫度為50-180℃，時間為2-24小時。

二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-[10H]酮、氯化反應(yīng)試劑與催化劑混合反應(yīng)，濃縮后，直接加入1-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪和反應(yīng)溶劑。

濃縮物中加入1-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪和反應(yīng)溶劑的反應(yīng)溫度為50-180℃，反應(yīng)時間為2-24小時，所說的反應(yīng)溶劑包括甲苯或二甲苯中的一種或混合物。

縮合反應(yīng)后，濃縮物直接與結(jié)晶溶劑、藥用酸混合反應(yīng)成鹽，所說的結(jié)晶溶劑包括甲醇、乙醇或丙酮中的一種或混合物，所說的藥用酸包括鹽酸或富馬酸。

采用重結(jié)晶溶劑對所說的鹽進行重結(jié)晶，獲得11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓或其可藥用酸加成鹽，重結(jié)晶溶劑包括甲醇、乙醇或丙酮中的一種或混合物。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點：(1)氯化反應(yīng)得到的11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓，不經(jīng)過水解、萃取，減少雜質(zhì)，有利于提高最終產(chǎn)物純度；(2)減少水解、萃取操作，降低了生產(chǎn)成本；(3)不需要經(jīng)過硅膠柱色譜純化，直接加酸成鹽，重結(jié)晶，得到符合藥用要求的原料藥，減少步驟，提高收率，大幅降低生產(chǎn)成本。

具體實施方式

實施例1

將二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-[10H]酮11.0g、三氯氧磷30ml與N，N-二甲基苯胺1.5g混合，在100℃氯化反應(yīng)8小時，氯化反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮回收三氯氧磷，濃縮物中加入1-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪和二甲苯在140℃縮合反應(yīng)15小時，縮合反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，用水洗滌，分層，有機相濃縮，濃縮物、乙醇與濃鹽酸混合反應(yīng)成鹽，然后收集目標(biāo)產(chǎn)物11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓鹽酸鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到奎替阿平鹽酸鹽65.0g，收率70.1％，純度為99.2％。