[發明專利]奎替阿平的制備方法

無效

• 申請號: 200810028997.6
• 申請日: 2008-06-24
• 公開（公告）號: CN101293879A
• 公開（公告）日: 2008-10-29
• 發明（設計）人: 魯立;任洪發;萬響林;紀業明;黃桂基;鄧科明;瞿東方;顧振東;梁健富;寧異真
• 申請（專利權）人: 廣東肇慶星湖生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07D281/16
• 分類號: C07D281/16;A61P25/18
• 代理公司: 廣州新諾專利商標事務所有限公司
• 代理人: 華輝

1.一種奎替阿平的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

將二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-[10H]酮、氯化反應試劑與催化劑混合，在50-180℃氯化反應2-24小時，氯化反應結束后減壓濃縮回收低沸點物質，濃縮物中加入1-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪和反應溶劑在50-180℃縮合反應2-24小時，縮合反應結束后冷卻至室溫，用水洗滌，分層，有機相濃縮，濃縮物、結晶溶劑與藥用酸混合反應成鹽，然后收集目標產物11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓藥用酸加成鹽。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步驟：

將二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-[10H]酮11.0g、三氯氧磷30ml與N，N-二甲基苯胺1.5g混合，在100℃氯化反應8小時，氯化反應結束后減壓濃縮回收三氯氧磷，濃縮物中加入1-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪和二甲苯在140℃縮合反應15小時，縮合反應結束后冷卻至室溫，用水洗滌，分層，有機相濃縮，濃縮物、乙醇與濃鹽酸混合反應成鹽，然后收集目標產物11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓鹽酸鹽，用乙醇重結晶，得到奎替阿平鹽酸鹽65.0g。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步驟：

將二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-[10H]酮11.0g、三氯氧磷30ml與N，N-二甲基甲酰胺1.5g混合，在100℃氯化反應4小時，氯化反應結束后減壓濃縮回收三氯氧磷，濃縮物中加入1-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪和二甲苯在130℃縮合反應8小時，縮合反應結束后冷卻至室溫，用水洗滌，分層，有機相濃縮，濃縮物、乙醇與富馬酸混合反應成鹽，然后收集目標產物11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓半富馬酸鹽，用乙醇重結晶，得到奎替阿平半富馬酸鹽65.0g。

4.根據權利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，所說的氯化反應試劑包括三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷中的一種或混合物，二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-[10H]酮與氯化反應試劑的摩爾比為1∶0.5～20。

5.根據權利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，所說的催化劑包括N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基苯胺中的一種或混合物。

6.根據權利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-[10H]酮與氯化反應試劑的反應溫度為50-180℃，時間為2-24小時。

7.根據權利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-[10H]酮、氯化反應試劑與催化劑混合反應，濃縮后，直接加入1-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪和反應溶劑。

8.根據權利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，濃縮物中加入1-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪和反應溶劑的反應溫度為50-180℃，反應時間為2-24小時，所說的反應溶劑包括甲苯或二甲苯中的一種或混合物。

9.根據權利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，縮合反應后，濃縮物直接與結晶溶劑、藥用酸混合反應成鹽，所說的結晶溶劑包括甲醇、乙醇或丙酮中的一種或混合物，所說的藥用酸包括鹽酸或富馬酸。

10.根據權利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，采用重結晶溶劑對所說的鹽進行重結晶，獲得11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓或其可藥用酸加成鹽，重結晶溶劑包括甲醇、乙醇或丙酮中的一種或混合物。