[發(fā)明專(zhuān)利]一種水溶性藥物緩釋微球及其制備方法和應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810028928.5
• 申請(qǐng)日: 2008-06-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101444486A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-06-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 呂竹芬;劉志挺;陳燕忠;謝清春;申樓;溫玉琴
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 廣東藥學(xué)院
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/16
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/16;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/38;A61K47/44;A61K31/155;A61K38/21;A61K38/28;A61P3/10
• 代理公司: 廣州粵高專(zhuān)利代理有限公司
• 代理人: 陳 衛(wèi)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種水溶性藥物緩釋微球及其制備方法和應(yīng)用，屬于醫(yī)藥工程的藥物制劑領(lǐng)域。

背景技術(shù)

微球(microsphere)是指藥物分散或被吸附在高分子、聚合物基質(zhì)中而形成的微粒分散體系。按制備微球的載體材料不同，主要分為天然高分子微球(如淀粉微球，白蛋白微球，明膠微球，殼聚糖等)和合成聚合物微球(如聚乳酸微球)。

自從上個(gè)世紀(jì)70年代以來(lái)，許多國(guó)家就開(kāi)始研究各類(lèi)載藥微球的制備方法，并將其應(yīng)用到包埋各種形式的藥物。盡管這類(lèi)微球制劑能提供持續(xù)藥物釋放形式，但仍然存在一些缺點(diǎn)。與這些緩釋微球制劑有關(guān)的一個(gè)主要的問(wèn)題是藥物的突釋現(xiàn)象，特別是當(dāng)模型藥物是親水性藥物的時(shí)侯。這是由于微球制備過(guò)程中，無(wú)論藥物是否均勻分散在載體材料中，總會(huì)有部分藥物分布在微球表面。第二個(gè)問(wèn)題是傳統(tǒng)的微球制備方法一個(gè)很大的缺點(diǎn)是在于對(duì)水溶性藥物的包封率極低。其原因主要是在乳化過(guò)程中，水溶性藥物易從內(nèi)相中脫離并從粒子內(nèi)部不斷擴(kuò)散至外相。這不僅降低藥物的包封率，而且會(huì)在微球表面留下許多孔狀通道，影響微球的體外釋放。第三個(gè)問(wèn)題是藥物在制備微球的劇烈條件下，例如高溫或溶劑蒸發(fā)過(guò)程中藥物與有機(jī)溶劑長(zhǎng)時(shí)間接觸時(shí)的不穩(wěn)定性。第四個(gè)問(wèn)題在于這些微球劑型都無(wú)法提供速度恒定的釋放模式，即零級(jí)釋放規(guī)律。對(duì)于非溶蝕型材料而言，由于藥物擴(kuò)散通道無(wú)法在整個(gè)釋放期間維持不變，導(dǎo)致藥物釋放速度的不一致；對(duì)于溶蝕型材料而言微球表面積在釋放過(guò)程中是不斷變化的，分散在其中的藥物釋放速度也無(wú)法恒定。

制備水溶性藥物微球目前有三種方法，第一種方法是水包油(O/W)乳化溶劑揮發(fā)法，但這種方法制備水溶性藥物緩釋微球時(shí)，由于藥物的水溶性導(dǎo)致在制備過(guò)程中大量損失，藥物包封率很低。第二種方法是油包油(O/O)乳化溶劑揮發(fā)法，盡管得到包封率和載藥量較高的微球，但制得微球突釋現(xiàn)象顯著，體外釋放時(shí)間較短，達(dá)不到緩釋的效果。近年來(lái)發(fā)展了另一種水包(油包水)(W/O/W)乳化溶劑蒸發(fā)法制備水溶性藥物緩釋微球。這種方法是使藥物先溶于水，然后分散于有機(jī)相中，再進(jìn)行二次乳化，由于藥物由內(nèi)水相擴(kuò)散到外水相需經(jīng)過(guò)一個(gè)有機(jī)層障礙，故制備過(guò)程中藥物損失量減少。但是，在制備W/O/W乳液時(shí)，乳液可能存在油膜破裂，內(nèi)水相聚集等原因使藥物的包封率降低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的困難，提供一種水溶性藥物緩釋微球。

本發(fā)明的另一目的是提供一種上述水溶性藥物緩釋微球的制備方法。

本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供所述水溶性藥物緩釋微球的制備方法在制備微球制劑方面的應(yīng)用。

本發(fā)明所述的水溶性藥物緩釋微球?yàn)橘A庫(kù)式，分為2個(gè)區(qū)域，內(nèi)部是核區(qū)域，由隔離油相包封水溶性藥物組成，外部是擴(kuò)散區(qū)域，由藥用高分子輔料組成。微球平均粒徑在10～250μm。

本發(fā)明的水溶性藥物緩釋微球在水溶性藥物的核區(qū)域與微球的外部擴(kuò)散區(qū)域之間引入了疏水性的隔離層油相，在水溶性藥物粉末的表面形成一層隔離油層，減緩微球外界溶媒的浸入，能明顯減少藥物的突釋現(xiàn)象。本發(fā)明將水溶性藥物粉末被包裹入隔離層的油相內(nèi)，通過(guò)界面分子作用力包裹以及隨后疏水性高分子溶液的第二次包囊，包封率都可接近于100％，不僅使水溶性藥物在疏水性高分子微球中包封率大大提高，也使水溶性藥物的泄漏和快速釋放得以阻滯，從而更好地控制藥物釋放模式。

本發(fā)明所述的水溶性藥物緩釋微球的制備方法是采用復(fù)乳-溶劑蒸發(fā)法(S/O₁/O₂/O₃型)制備水溶性藥物緩釋微球，所述的制備方法包括以下步驟：

(1)配制藥用高分子溶液O₂：將藥用高分子輔料溶于有機(jī)溶劑中形成分散介質(zhì)，藥用高分子輔料在溶液中的重量g/體積ml百分比濃度為2％～20％；

(2)配制親水性藥物混懸液S/O₁：將水溶性藥物粉末均勻分散于隔離層油相形成混懸液并緩慢加到分散介質(zhì)中，使用超聲破碎法、高速攪拌法或均質(zhì)乳化法的一種或兩種方法聯(lián)用，制成S/O₁/O₂型乳劑，乳化條件為：室溫，超聲時(shí)間為0.5～10min；水溶性藥物的平均粒徑為1～100μm的粉末，隔離層油相中含有表面活性劑，藥物粉末與隔離油相的重量比為1∶1～5；