[發明專利](1R,2R)－(－)－2－苯甲氧基環己胺的合成方法

有效

• 申請號: 200810028857.9
• 申請日: 2008-06-17
• 公開（公告）號: CN101293841A
• 公開（公告）日: 2008-10-29
• 發明（設計）人: 張小春;葉瑾亮;陳偉健;陳檜華
• 申請（專利權）人: 廣東省石油化工研究院
• 主分類號: C07C217/74
• 分類號: C07C217/74;C07C217/52;C07C213/04
• 代理公司: 廣州粵高專利代理有限公司
• 代理人: 陳衛;任重

技術領域

本發明屬于化學合成技術領域，具體涉及一種(1R，2R)-(-)-2- 苯甲氧基環己胺的合成方法。

背景技術

β-氨基醇類有機骨架因具有生物活性而廣泛存在各種藥物中，是 一種重要的藥效官能團，而(1R，2R)-(-)-苯甲氧基環己胺屬于β- 氨基醇類化合物中重要的一種，是治療心血管，腫瘤和神經系統等多 種新型藥物合成所需的關鍵中間體，是當今化工醫藥業研究與開發的 熱點。

通過最新文獻檢索，未發現(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基環己胺的 合成方法技術報道，現有的相關報道主要集中在關于氨基環己醇的合 成。

(1R，2R)-(-)-2-氨基環己醇的合成是整個目標產物合成的關鍵， 國內相關技術報道較少，根據近年國外文獻報道，(1R，2R)-(-)-2- 氨基環環己醇的獲得主要采用化學和酶拆分法以及不對稱合成法獲 得。

現有的化學拆分法采用酒石酸拆分，可獲得高純度的(1R，2R)-(-) -2-氨基環環己醇，但是酒石酸拆分效率低，而且不能回收，造成生產 成本提高；酶拆分法得到的產物純度高，但容易伴隨微量的酶殘留而 且生產成本高；不對稱合成法得到的目標產物光學純度低，使用的催 化劑價格昂貴難以制備，同時必須經過疊氮化步驟，易爆炸，不適合 工業化生產。

綜上所述，現有的(1R，2R)-(-)-2-氨基環己醇的合成是(1R，2R)- (-)-2-苯甲氧基環己胺合成的關鍵，但目前缺乏操作簡單安全、成 本較低的(1R，2R)-(-)-2-氨基環己醇的合成方法，同時沒有實現 (1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基環己胺的全合成，尤其是適合工業化生 產的(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基環己胺的全合成方法。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種(1R，2R)-(-) -2-苯甲氧基環己胺的合成方法。

本發明的目的通過以下技術方案來予以實現：

提供一種(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基環己胺的合成方法，包括以 下步驟：

(1)合成(1R，2R)-(-)-2-氨基環己醇；

(2)將(1R，2R)-(-)-2-氨基環己醇的氨基保護；

(3)將已保護氨基的(1R，2R)-(-)-2-氨基環己醇與氯化芐在 催化劑的作用下完成(1R，2R)-(-)-2-氨基環己醇環上羥基的苯甲氧 基化反應；產物重結晶處理；

(4)步驟(3)產物與堿反應脫掉保護基團，溶劑萃取，溶劑層 用水洗滌后合并有機相，干燥，抽干溶劑，減壓蒸餾，在0.08mmHg 下收集79～80℃餾分，得(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基環己胺產物。

步驟(1)所述(1R，2R)-(-)-2-氨基環環己醇的合成包括以下 步驟：

(a)環氧環己烷與芐胺反應生成2-芐基氨基環己醇，產物重結 晶處理；

(b)利用s-扁桃酸與消旋2-芐基氨基環己醇結合變成非對映異 構體，然后利用非對映異構體之間的物理性質差別，將其分開，再用 堿將其還原成(1R，2R)-(-)-2-芐基氨基環己醇。具體是采用s-扁桃 酸與2-芐基氨基環己醇在溶劑中結合反應；產物重結晶得到2-芐基氨 基環己醇的扁桃酸鹽；用堿將其還原成(1R，2R)-(-)-2-芐基氨基環 己醇；溶劑萃取得到(1R，2R)-(-)-2-芐基氨基環己醇；

(c)(1R，2R)-(-)-2-芐基氨基環己醇在反應溶劑中經Pd/C催化 和氫氣存在下脫芐反應生成(1R，2R)-(-)-2-氨基環環己醇。

步驟(a)所述環氧己烷與芐胺的摩爾比為1∶1～1∶10；反應 時間為1～20小時；反應溫度為30～300℃；重結晶所用溶劑為環己 烷、正己烷、石油醚、苯或甲苯的一種或幾種的混合物。

步驟(b)所述s-扁桃酸與消旋2-芐基氨基環己醇的摩爾比為1∶ 1～10∶1；結合條件為在有機溶劑中加熱回流；所述非對映異構體的 分開條件為用堿還原、萃取；反應所用溶劑為乙酸乙酯、乙醇或甲醇 的一種或幾種的混合物；冷凍溫度為0～-20℃，所述還原堿為氫 氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或乙酸鈉的一種或幾種的混合物， 其用量為2-芐基氨基環己醇的扁桃酸鹽的1～10倍當量。