[發明專利]藥物中間體(S)－4－(4－氨基芐基)－2－噁唑烷酮的合成新方法

無效

• 申請號: 200810028713.3
• 申請日: 2008-06-06
• 公開（公告）號: CN101289430A
• 公開（公告）日: 2008-10-22
• 發明（設計）人: 何偉彪;張逸偉;林東恩;伍文鋒;潘小鋒
• 申請（專利權）人: 廣東肇慶星湖生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07D263/20
• 分類號: C07D263/20
• 代理公司: 廣州粵高專利代理有限公司
• 代理人: 羅曉林

技術領域

本發明涉及佐米曲坦藥物中間體(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮的合成新方法。

背景技術

佐米曲坦是目前市場上治療偏頭痛的主要藥物之一，目前所有報道合成佐米曲坦的合成路線都經過中間體(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮，其結構式如下：

最初Wellcome公司的專利WO?91/18897合成該化合物始于4-硝基-L-苯丙氨酸(由L-苯丙氨酸合成新)，轉化到甲酯，接著用NaBH₄還原得到氨基醇。用光氣處理氨基醇生成唑烷酮，然后硝基氫化即得到此中間體。具體路線如下：

該路線如果從L-苯丙氨酸算需要5步反應才能制得中間體，而且使用了劇毒的光氣，對現實生產增加了危險，總收率也偏低(16％)。后來，Astrazeneca公司的專利WO?97/06162報道了數公斤規模的“一鍋煮”合成中間體的方法。該法以4-硝基-L-苯丙胺酸甲酯鹽酸鹽(L-苯丙胺酸經硝化、酯化制得)為原料，經氯甲酸正丁酯處理、催化加氫(還原硝基)、NaBH₄還原甲酯成醇、環化得到(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮，中間產物無需分離直接應用于下一步。此工藝簡化了操作，也沒有使用光氣等有毒試劑，而文中沒有具體給出收率，只說收率頗高。專利WO?2004/014901指出該法由于采用“一鍋”法，致使中間體用于合成佐米曲坦是產物純度差。此后一些合成工作者對原有路線作了一定的改進，但是效果并不明顯。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種生產成本低、產物收率高，環保的藥物中間體(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮的合成新方法。

本發明要解決的技術問題是通過以下技術方案實現的：一種(S)-4-(4-胺基芐基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，依次經過以下步驟：

(1)合成新L-苯丙氨基醇；

(2)合成新(S)-4-芐基-2-噁唑烷酮；

(3)合成新(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮；

(4)合成新(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮；

所述的每一步驟須經過最后分離過程得結晶產物，再以該結晶產物作為下一步驟的原料。

步驟(1)的過程為：A、在冷卻溫度為0±3℃下，向L-苯丙氨酸、THF和硼氫化鈉的溶液中，滴加濃硫酸，水浴攪拌24±4小時；B、加氫氧化鈉溶液，并于90～100℃反應5±0.5小時，同時蒸出THF；C、降溫至50±5℃，分出有機相，水相以乙酸乙酯萃取一次，合并有機相，干燥，濃縮至干，加入乙酸乙酯與石油醚混合液重結晶即得L-苯丙氨基醇。在過程A后還包括滴加水，分解過量硼氫化鈉的過程。所述的乙酸乙酯與石油醚體積比是1∶1～2。

步驟(2)的過程為：A、在L-苯丙氨基醇物質中加入甲醇、甲醇鈉，50℃±5℃加熱攪拌至清，冷卻至室溫，加氯甲酸乙酯在甲醇中的溶液，攪拌30±5min；B、升溫至85±5℃保溫，減壓蒸出甲醇至較多固體析出，加入水，乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相，食鹽水洗，干燥，過濾；C、減壓濃縮至干，加入乙酸乙酯與石油醚混合液重結晶即得4-芐基-2-噁唑烷酮。在過程B中，所述的保溫時間為1.5±0.5小時。所述的乙酸乙酯與石油醚的體積比為1∶1～2。

步驟(3)的過程為：A、在(S)-4-芐基-2-噁唑烷酮物質中加入二氯甲烷，室溫攪拌，滴加95％的發煙硝酸，室溫反應2±0.5小時；B、依次以水、飽和碳酸氫鈉溶液水洗、干燥、旋干后，加入乙酸乙酯和石油醚的混合液結晶得到(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮。所述的乙酸乙酯與石油醚的體積比為1∶0.3～1。

步驟(4)的過程為：A、在(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮物質中加入甲醇和5％鈀碳，氫化至不再吸氫；B、過濾，濾餅用甲醇洗滌，濃縮濾液即得(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮。

上述整個反應過程，可以簡單表達為：

本發明從L-苯丙胺酸算起只需四步反應，操作方便，簡化了生產路線，而且避免了使用像光氣那樣的劇毒試劑，相比原來的路線，收率高。由于每步反應產物均經過分離再應用于下一步反應，因此避免了“一鍋”法產物純度較差的問題，不會對隨后合成佐米曲坦造成不利影響。

具體實施方式