[發明專利]藥物中間體(S)－4－(4－氨基芐基)－2－噁唑烷酮的合成新方法

無效

• 申請號: 200810028713.3
• 申請日: 2008-06-06
• 公開（公告）號: CN101289430A
• 公開（公告）日: 2008-10-22
• 發明（設計）人: 何偉彪;張逸偉;林東恩;伍文鋒;潘小鋒
• 申請（專利權）人: 廣東肇慶星湖生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07D263/20
• 分類號: C07D263/20
• 代理公司: 廣州粵高專利代理有限公司
• 代理人: 羅曉林

1、一種藥物中間體(S)-4-(4-胺基芐基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，依次經過以下步驟：

(1)合成新L-苯丙氨基醇；

(2)合成新(S)-4-芐基-2-噁唑烷酮；

(3)合成新(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮；

(4)合成新(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮；

所述的每一步驟須經過最后分離過程得結晶產物，再以該結晶產物作為下一步驟的原料。

2、根據權利要求1所述的(S)-4-(4-胺基芐基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，其特征在于：步驟(1)的過程為：

A、在冷卻溫度為0±3℃下，向L-苯丙氨酸、THF和硼氫化鈉的溶液中，滴加濃硫酸，水浴攪拌24±4小時；

B、加氫氧化鈉溶液，并于90～100℃反應5±0.5小時，同時蒸出THF；

C、降溫至50±5℃，分出有機相，水相以乙酸乙酯萃取一次，合并有機相，干燥，濃縮至干，加入乙酸乙酯與石油醚混合液重結晶即得L-苯丙氨基醇。

3、根據權利要求2所述的(S)-4-(4-胺基芐基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，其特征在于：在過程A后還包括滴加水，分解過量硼氫化鈉的過程。

4、根據權利要求3所述的(S)-4-(4-胺基芐基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，其特征在于：所述的乙酸乙酯與石油醚體積比是1∶1～2。

5、根據權利要求1～4中任一項所述的(S)-4-(4-胺基芐基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，其特征在于：步驟(2)的過程為：

A、在L-苯丙氨基醇物質中加入甲醇、甲醇鈉，50℃±5℃加熱攪拌至清，冷卻至室溫，加氯甲酸乙酯在甲醇中的溶液，攪拌30±5min；

B、升溫至85±5℃保溫，減壓蒸出甲醇至較多固體析出，加入水，乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相，食鹽水洗，干燥，過濾；

C、減壓濃縮至干，加入乙酸乙酯與石油醚混合液重結晶即得4-芐基-2-噁唑烷酮。

6、根據權利要求5所述的(S)-4-(4-胺基芐基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，其特征在于：在過程B中，所述的保溫時間為1.5±0.5小時。

7、根據權利要求6所述的(S)-4-(4-胺基芐基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，其特征在于：所述的乙酸乙酯與石油醚的體積比為1∶1～2。

8、根據權利要求1～4中任一項所述的(S)-4-(4-胺基芐基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，其特征在于：步驟(3)的過程為：

A、在(S)-4-芐基-2-噁唑烷酮物質中加入二氯甲烷，室溫攪拌，滴加95％的發煙硝酸，室溫反應2±0.5小時；

B、依次以水、飽和碳酸氫鈉溶液水洗、干燥、旋干后，加入乙酸乙酯和石油醚的混合液結晶得到(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮。

9、根據權利要求8所述的(S)-4-(4-胺基芐基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，其特征在于：所述的乙酸乙酯與石油醚的體積比為1∶0.3～1。

10、根據權利要求1～4中任一項所述的(S)-4-(4-胺基芐基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，其特征在于：步驟(4)的過程為：

A、在(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮物質中加入甲醇和5％鈀碳，氫化至不再吸氫；

B、過濾，濾餅用甲醇洗滌，濃縮濾液即得(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮。