[發明專利]一種芐基亞胺甲基醚鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請號: 200810028381.9
• 申請日: 2008-05-29
• 公開（公告）號: CN101591265A
• 公開（公告）日: 2009-12-02
• 發明（設計）人: 喬明福;汪志富;唐彬喜;左斌海
• 申請（專利權）人: 珠海聯邦制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C251/02
• 分類號: C07C251/02;C07C249/02
• 代理公司: 廣州新諾專利商標事務所有限公司
• 代理人: 楊煥軍

技術領域

本發明涉及一種芐基亞胺甲基醚鹽酸鹽(制備亞胺培南的一種中間體 化合物)的制備方法。

背景技術

亞胺培南是由MERCK公司合成的一種碳青霉烯類抗生素，芐基亞胺甲 基醚鹽酸鹽(具有如式I所示結構)是亞胺培南工業化合成路線中應用較 廣的一種中間體化合物。

式I

美國專利US4374772提出了以苯甲醇、甲酰胺、苯甲酰氯為原料，以乙 醚為反應溶劑制備芐基亞胺甲基醚鹽酸鹽，但是，乙醚(閃點：-45℃，危 險特性屬第3.1類低閃點液體)極易揮發，極易燃燒，不適合工業應用。 具體反應式為：

美國專利US5319122提出了以苯甲醇、甲酰胺、苯甲酰氯為原料，以四 氫呋喃為反應溶劑制備芐基亞胺甲基醚鹽酸鹽，使產品收率和質量得到了 提高，但是，四氫呋喃(閃點：-17.2℃，危險特性屬第3.1類低閃點液體) 同乙醚一樣，在空氣中能生成爆炸性過氧化物，極易爆炸，不適合工業應 用。具體反應式為：

發明內容

本發明的目的在于提供一種制備芐基亞胺甲基醚鹽酸鹽的方法，在提 高產品收率和質量的同時，提高工業生產中的安全性，有利于工業應用。

本發明的目的是通過如下技術方案實現的：

一種制備芐基亞胺甲基醚鹽酸鹽的方法，以苯甲醇、甲酰胺、苯甲酰 氯為原料合成芐基亞胺甲基醚鹽酸鹽，以乙腈為反應溶劑。

反應式為：

具體包括以下步驟：

在氮氣保護下，

控溫在0～20℃，混合乙腈，苯甲醇，甲酰胺；

控溫在0～20℃，向以上混合液中加入苯甲酰氯，攪拌反應約2小時；

過濾，乙腈洗滌；

最后，室溫下真空干燥3-4小時，得白色芐基亞胺甲基醚鹽酸鹽。

在過濾洗滌之前，還包括如下步驟：控溫在0～20℃，向以上混合液中 加入乙酸酐，攪拌反應約0.5小時。

苯甲醇、甲酰胺和苯甲酰氯的摩爾比為1∶1∶1；苯甲醇與乙腈的重量 體積比1∶3-5；苯甲醇與乙酸酐的摩爾比為1∶0.5-0.7。

本發明通過以苯甲醇、甲酰胺、苯甲酰氯為原料合成芐基亞胺甲基醚鹽 酸鹽，以乙腈(閃點：5.6℃，危險特性屬第3.2類中閃點液體)為反應溶 劑制備芐基亞胺甲基醚鹽酸鹽，在提高產品收率和質量的同時，提高工業 生產中的安全性，有利于工業應用。

具體實施方式

實施例一

在氮氣保護下，將乙腈80ml，苯甲醇21g，甲酰胺8.7g加入到反應 瓶中，攪拌并降溫至15～20℃；滴加苯甲酰氯28g，控溫15～20℃，約1.5 小時加畢(漸有白色固體析出)，加畢后，攪拌反應1小時；過濾，用乙腈 洗滌三次，每次50ml洗滌。室溫下真空干燥3-4小時，得到白色芐基亞 胺甲基醚鹽酸鹽26-28克(78％-84％)。

1H-NMR：(DMSO)5.70(s，2H，OCH₂)，7.55(s，5H，C₆H₅)，9.00(s，1H，HC＝N)。

本實施例中，苯甲醇、甲酰胺、苯甲酰氯以及乙腈的量也可以是其他 的；原則為苯甲醇、甲酰胺和苯甲酰氯的摩爾比為1∶1∶1，苯甲醇與乙腈 的重量體積比1∶3-5，這樣有利于整個反應過程的攪拌和結晶。當然，苯 甲醇、甲酰胺、苯甲酰氯的量發生改變后，得到白色芐基亞胺甲基醚鹽酸 鹽的量也會隨之變化。

實施例二

在氮氣保護下，將乙腈80ml，苯甲醇21?g，甲酰胺8.7g加入到反應 瓶中，攪拌并降溫至15～20℃；滴加苯甲酰氯28g，控溫1?5～20℃，約1.5 小時加畢(漸有白色固體析出)，加畢后，攪拌反應1小時；然后，控溫15～ 20℃，滴加乙酸酐11.7g，約0.5小時加畢(生成白色芐基亞胺甲基醚鹽酸 鹽固體)，攪拌反應0.5小時，過濾，用乙腈洗滌三次，每次50ml，室溫下 真空干燥3-4小時，得到白色芐基亞胺甲基醚鹽酸鹽30-31克(90％-93％)。