[發明專利]吡唑并嘧啶酮衍生物及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 200810028180.9
• 申請日: 2008-05-20
• 公開（公告）號: CN101279974A
• 公開（公告）日: 2008-10-08
• 發明（設計）人: 萬一千;陳功;柯衡明;蔡繼文
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P15/10
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司
• 代理人: 莫瑤江;萬志香

技術領域

本發明涉及一類磷酸二酯酶V的抑制劑，具體而言，是涉及一種吡唑并嘧啶酮衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

勃起功能障礙(Erectile?Dysfunction，英文簡稱ED)指持續時間不能達到或維持充分的勃起以獲得滿意的性生活。目前大約有7-8％的成年男性受到不同程度的勃起功能障礙困擾。由于患ED機率隨年齡增長而增大，隨著人口老齡化時代的到來，ED患者將越來越多。

1998年美國輝瑞公司研發的磷酸二酯酶V(PDE5)抑制劑西地那非(sildenafil，萬艾可，Viagra)成功上市，用于治療男性勃起功能障礙，使得人們開始關注這類新型藥物。例如式A中的一類吡唑并嘧啶酮衍生物。中國專利申請CN1168376A、CN1246478A公開了西地那非的制備方法。中國專利申請CN1124926A、CN1393444A、CN1325398A、CN1966506A公開了5-取代苯基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮類磷酸二酯酶V抑制劑在治療男性勃起功能障礙方面的用途及相應化合物的制備方法。CN1378547A公開了5-(2-取代的-5-雜環基磺?；拎?-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮類磷酸二酯酶V抑制劑在治療男性勃起功能障礙方面的用途。WO0103644、US6077841公開了5-(3-取代的-5-取代噻吩基)-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮類磷酸二酯酶V抑制劑在治療男性勃起功能障礙方面的用途。

盡管已上市的幾個磷酸二酯酶V抑制劑類治療男性性功能障礙(陽痿疾病)的藥物取得了較顯著的臨床療效，但是其臨床表現出的頭痛、潮紅、視覺模糊等副作用仍未得到徹底解決。要減少或者克服這些副作用，開發具有高效、低副作用治療男性性功能障礙藥物就必須尋找具有新結構可作為磷酸二酯酶V抑制劑的化合物。

式A

發明內容

本發明的目的是提供一類新的具有式(I)結構的吡唑并嘧啶酮衍生物及其鹽，其對磷酸二酯酶V具有顯著的抑制作用。

解決上述技術問題的技術方案為：

如式(I)表示的吡唑并嘧啶酮衍生物或其藥用鹽，

其中R₁代表H、氰基、4-甲基哌嗪基、或烷氧基；

R₂代表氨基、4-甲基哌嗪基、或NHR₃，其中，R₃代表烷基、C(O)NHR₄、或C(O)OR₄，R₄代表C₁-C₆烷基。

優選為：所述吡唑并嘧啶酮衍生物或其藥用鹽選自以下化合物：

5-(5-(4-甲基哌嗪基-1-磺?；?-3-噻吩基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；

5-(2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪基-1-磺酰基)-3-噻吩基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；

5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基-1-磺?；?-3-噻吩基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；

5-(2-氰基-5-(4-甲基哌嗪基-1-磺?；?-3-噻吩基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；

5-(2-(4-甲基哌嗪基)-5-(4-甲基哌嗪基-1-磺?；?-3-噻吩基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；

5-(2-乙氧基-5-(氨基磺?；?-3-噻吩基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；

5-(5-(氨基磺?；?-3-噻吩基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；

5-(5-(N-丁氧羰基氨基磺酰基)-3-噻吩基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；

5-(5-(N-丙氧羰基氨基磺?；?-3-噻吩基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；

5-(5-(N-異丙氧羰基氨基磺酰基)-3-噻吩基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。

本發明的另一目的是提供了一種上述式(I)吡唑并嘧啶酮衍生物或其藥用鹽用于制備治療陽痿疾病的藥物。