[發(fā)明專利]吡唑并嘧啶酮衍生物及其制備方法和應用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810028180.9
• 申請日: 2008-05-20
• 公開（公告）號: CN101279974A
• 公開（公告）日: 2008-10-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 萬一千;陳功;柯衡明;蔡繼文
• 申請（專利權(quán)）人: 中山大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P15/10
• 代理公司: 廣州華進聯(lián)合專利商標代理有限公司
• 代理人: 莫瑤江;萬志香

1.如式(I)表示的吡唑并嘧啶酮衍生物或其藥用鹽：

其中，R₁代表H、氰基、4-甲基哌嗪基、或烷氧基；

R₂代表氨基、4-甲基哌嗪基、或NHR₃，其中，R₃代表烷基、C(O)NHR₄、或C(O)OR₄，R₄代表C₁-C₆烷基。

2.權(quán)利要求1的所述吡唑并嘧啶酮衍生物或其藥用鹽，其特征是，其選自以下化合物：

5-(5-(4-甲基哌嗪基-1-磺酰基)-3-噻吩基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；

5-(2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪基-1-磺酰基)-3-噻吩基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；

5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基-1-磺酰基)-3-噻吩基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；

5-(2-氰基-5-(4-甲基哌嗪基-1-磺酰基)-3-噻吩基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；

5-(2-(4-甲基哌嗪基)-5-(4-甲基哌嗪基-1-磺酰基)-3-噻吩基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；

5-(2-乙氧基-5-(氨基磺酰基)-3-噻吩基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；

5-(5-(氨基磺酰基)-3-噻吩基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；

5-(5-(N-丁氧羰基氨基磺酰基)-3-噻吩基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；

5-(5-(N-丙氧羰基氨基磺酰基)-3-噻吩基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮；

5-(5-(N-異丙氧羰基氨基磺酰基)-3-噻吩基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。

3.權(quán)利要求1所述吡唑并嘧啶酮衍生物或其藥用鹽在制備治療陽痿藥物中的應用。

4.一種治療陽痿的藥物組合物，其含有有效量的作為活性成分的權(quán)利要求1所述吡唑并嘧啶酮衍生物或其藥用鹽和可藥用載體。

5.一種制備權(quán)利要求1所述吡唑并嘧啶酮衍生物或其藥用鹽方法，該方法包括下列反應步驟：

(1)以2-溴噻吩-3-甲酸為起始原料，用二氯亞砜酰氯化，得到酰氯化合物II，

反應式如下：

(2)將化合物II和4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰氨在4-二甲基氨基吡啶的催化下偶聯(lián)得到化合物III，

反應式如下：

(3)將化合物III在堿的作用下關(guān)環(huán)得到化合物IV，所用堿是NaOH、KOH、醇鈉有機堿、或醇鉀有機堿；

反應式如下：

(4)將化合物IV用氯磺酸處理后分別與N-甲基哌嗪和氨水反應得到化合物V和VI；ClSO₃H單獨作為溶劑和反應試劑，或與SOCl₂、PCl₅、POCl₃混和作為溶劑和反應試劑使用，

反應式如下：

(5)化合物V或VI在過渡金屬催化劑作用下進行偶聯(lián)反應或脫鹵反應，得到所述吡唑并嘧啶酮衍生物。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征是：步驟(5)化合物V在催化劑作用下進行脫鹵反應為：將化合物V在金屬催化劑作用下氫化脫鹵得到5-(5-(4-甲基哌嗪基-1-磺酰基)-3-噻吩基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，金屬催化劑為Zn或Pd。