[發明專利]一種環五肽及其合成方法

有效

• 申請號: 200810027991.7
• 申請日: 2008-05-09
• 公開（公告）號: CN101270153A
• 公開（公告）日: 2008-09-24
• 發明（設計）人: 徐石海;許文杰
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: C07K7/64
• 分類號: C07K7/64;C07K1/06
• 代理公司: 廣州粵高專利代理有限公司
• 代理人: 何淑珍

技術領域

本發明涉及有機合成領域，具體涉及一種環五肽及其合成方法。

背景技術

環肽在抗腫瘤、抗病毒、抗菌以及酶抑制劑活性方面顯示出巨大的開發潛力，是21世紀研究的熱點。環肽分子具有明確的固定構象(Fairlie，D.P.，Abbenante，G.，March，D.R.，Curr.Med.Chem.，1995，2，654-686)，能夠與受體很好地契合，加上分子內不存在游離的氨端和羧端使得對氨肽酶和羧肽酶的敏感性大大降低(Bruce?J，Aungst?and?Hirosi?Saitoh，Pharmaceutical?Research，1996，13(1)，114-119；Dae-Yeon?Suh，Yong?Chul?Kim，Young-Hwa?Kang?J.Nat.Prod.1997，60，265-269；Bogdanowich-Knipp，S.J.，JoisD.S.S.，SiahaanT.J.J.Pept.Res.1999，53，523-529)。一般地說，環肽的代謝穩定性和生物利用度遠遠高于直鏈肽(DermocCox，Toshiaki?Aoki，Jiro?Seki，Yukio?Motoyama，keizo?Yoshida?Med.Res.Rev.1994，14(2)，195-228)。鑒于環肽的諸多優點，近年來對多肽研究的熱點已轉移到環肽的合成和生物評價，如motupourin是一個具有很好的磷酸酶抑制活性的天然環肽，1999年Tao等人對motuporin進行了全合成，整個合成歷經28步，化合物中有6個光學活性中心；Cyclosporin是從Tolypolladium?atumqams中提取出來的具有環肽結構的免疫抑制劑，Li等人利用固相合成和液相合成兩種方法對cyclosporin進行了全合成，在合成中使用了3種新的縮合劑實現了環肽化學合成的高純度、高產率和低消旋化。

對于海洋環肽的合成研究近年來也有許多，如Trunkamide是一類來自海洋的六元雜環肽，它們具有溫和的細胞毒性和抗腫瘤活性，在抗腫瘤活性方面顯示了巨大的潛力。2001年，Benedict等人對trunkamide?A和它的C₄₅差向異構體進行了全合成，2003年，他們又合成了絕對構型確定的trunkamide?A，在環合時，巧妙的避開了硫代酰氨帶來的負面影響，得到了構型單一的產物；2002年，Geghard等人合成了一組具有對稱結構的咪唑基雜環肽，這一類環肽具有細胞毒性及抗菌性等作用；Wittman等人合成了一個帶有糖基的八元環肽庫，采用側鏈基團正交保護法合成環肽；Angel等人合成了kahalalide雜環肽的兩種差向異構體，并且對合成產物的構型與天然產物的結構進行了比較，從而確定了天然產物的絕對構型；Hiroski等人采用液相合成法合成了qbomycin，同時對它的相對和絕對構型進行了確定；2002年，Harr等全合成了cyclotheonamides?E₂和E₃，這是一種來源于海洋的五元環肽，因為其絲氨酸酶抑制活性和獨特的結構特征引起了廣泛的注意。

由于環肽主鏈呈環狀結構，具有一定的構象約束作用，其構象相對線型肽有一定的穩定性，其抗酶解能力比線型肽強，這些特點使得環肽具有許多重要性質。環肽的結構特點以及它在化學及藥學上的優勢引起了化學家們的興趣，然而與線型肽相比，環肽的合成要困難得多，環化反應屬分子內反應，反應需要在高度稀釋的溶液中進行，但仍難以避免二聚體及多具體的生成。環肽的合成最關鍵的是關環位點和環合試劑的選擇，這直接影響成環及產率。

環肽的化學合成，可以分為液相合成法和固相合成法兩大類，在環肽合成中，一般認為環五肽的合成比較困難，因為反應過程中極易生成環十肽及其它分子間縮合的副產物，導致產率下降。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術的不足，提供一種人工合成的環五肽。

本發明的另一個目的在于提供上述環五肽的全合成方法，該合成方法選擇在兩個N-Me的鄰位關環，從而大大提高了環五肽的產率。

本發明的環五肽，是環(亮氨酰-N-甲基亮氨酰-亮氨酰-亮氨酰-N-甲基亮氨酰)【英文縮寫表達式為cyclo-(Leu-N-Me-Leu-Leu-Leu-N-Me-Leu)】，為白色針狀晶體，分子式為C₃₂H₅₉N₅O₅，其結構式如式(I)所示：