[發明專利]尤利沙星光學異構體的制備方法

有效

• 申請號: 200810027212.3
• 申請日: 2008-04-03
• 公開（公告）號: CN101550142A
• 公開（公告）日: 2009-10-07
• 發明（設計）人: 朱少璇;陳矛;王玉平;劉學斌;彭鋒;楊威;安穗偉;曾琳玲
• 申請（專利權）人: 廣州市醫藥工業研究所;廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61P31/00
• 代理公司: 廣州創穎專利事務所
• 代理人: 曹可芬

技術領域

本發明涉及化學藥物領域的制備方法，具體涉及6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸光異構體的制備方法。?

背景技術

尤利沙星，國際通用名為Ulifloxacin，是一種抗感染效果顯著的喹諾酮類藥物，其化學名稱為(±)6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，其結構式如下式1：?

尤利沙星對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌具有廣譜抗菌作用，特別是對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、糞腸球菌、粘液沙雷菌、綠膿桿菌等細菌顯示出強大的抗菌效果。體內外實驗均表明，尤利沙星不僅抗菌譜廣，體內活性強，而且較之環丙沙星和氧氟沙星具有優良的殺菌作用和抗生素后效應、細胞毒性低、向中樞神經系統移動移行少等優點。?

尤利沙星含有一手性碳原子，它可以產生旋光性不同的光學異構體(S)-尤利沙星，結構式如下式2和(R)-尤利沙星，結構式如下式3，(S)-尤利沙星的體外抗菌活性是(R)-尤利沙星的3-10倍，是(±)-尤利沙星的2倍以上。?

日本研究者Jun?Segawa等[Chem.Pharm.Bull.43(7)1238-1240]利用高效液相色譜法，將尤利沙星的中間體6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(簡稱P8)進行手性拆分分離，得到(+)-P8和(-)-P8，然后由(+)-P8和(-)-P8開始，分別經過兩步化學合成反應得到(+)-和(-)-尤利沙星；并且通過單晶X-射線分析確證(+)-和(-)-尤利沙星的C-1絕對構型分別為R和S。顯然上述用于制備尤利沙星光學異構體的方法存在設備投入大，產量低，僅適合于學術研究，而無法應用于工業規模生產。因此有必要進一步研究新的適合產業化生產制備(S)-尤利沙星的方法。?

發明內容

本發明的目的是提供一種適合產業化的方法制備尤利沙星的光學旋光異構體。?

為達到本發明的目的，所采用的技術方案是：取(±)6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸溶解于二甲基亞砜，攪拌下滴加D-酒石酸的二甲基亞砜溶液，在室溫20～40℃攪拌20小時，得到(S)-尤利沙星-D-酒石酸鹽沉淀，此鹽用二甲基亞砜為溶劑重結晶，再將結晶懸浮于30倍的水中，攪拌下用NaOH水溶液調節pH值至7-8，得沉淀物，過濾，濾餅干燥，得到如下結構式2的(S)-尤利沙星，光學純度：e.e.大于95％；或將(±)6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸溶解于二甲基亞砜，攪拌下滴加L-酒石酸的二甲?亞砜溶液，在室溫20～40℃攪拌20小時，得到(R)-尤利沙星-L-酒石酸鹽沉淀，此鹽在二甲基亞砜溶劑中重結晶，過濾，將濾餅懸浮于30倍的水中，攪拌下用NaOH水溶液調節pH值至7-8，得沉淀物，過濾，濾餅干燥，得到如下結構式3的(R)-尤利沙星，光學純度：e.e.大于95％。?

本發明所提供的尤利沙星光學異構體制備工藝，方法簡便，無特殊設備要求，利于工業化批量生產，所得光學活性體純度高。以下實施例進一步闡述技術方案和有益效果。?

具體實施方式

實施例1(S)-尤利沙星的制備?