[發明專利]一種復方馬來酸羅格列酮二甲雙胍控釋微球及其制造方法、用途

無效

• 申請號: 200810027139.X
• 申請日: 2008-04-01
• 公開（公告）號: CN101254190A
• 公開（公告）日: 2008-09-03
• 發明（設計）人: 溫新國;張霖澤;朱少璇;劉學斌;倪慶純;盧克偉;王曉玲;楊威
• 申請（專利權）人: 廣州市醫藥工業研究所
• 主分類號: A61K31/4439
• 分類號: A61K31/4439;A61K31/155;A61K9/52;A61P3/10
• 代理公司: 廣州三辰專利事務所
• 代理人: 范欽正

技術領域

本發明涉及一種治療高血糖癥藥物，具體地說是鹽酸二甲雙胍與馬來酸羅格列酮組合物控釋微球及其制備方法、用途。

技術背景

鹽酸二甲雙胍作為治療糖尿病的常用藥物之一，主要用于II型糖尿病人控制血糖水平。二甲雙胍可減少肝糖產生和糖在腸道的吸收，增加外周對糖的吸收和利用。

鹽酸二甲雙胍體內半衰期較短，為維持有效血藥濃度，需要多次大劑量口服藥物，如口服普通片為250mg/片，通常每天2～3次，每次1～2片。由于每日多次大劑量口服普通片，體內的血藥濃度波動的較大，使病人陷入高不良反應發生率的危險之中。而且，二甲雙胍治療病人的胰島素分泌不變，但長時間進食，胰島素血漿響應水平逐漸減低，使用劑量也逐漸增加，使藥物對個體的有效使用壽命縮短。

羅格列酮為胰島素增敏劑，作用于PPAR-γ受體(過氧化物酶體增生激活受體-γ)。臨床上羅格列酮用于改善胰島素的敏感性而減輕胰島的分泌負擔，但單獨使用不影響高血糖，一般需與磺酰脲、鹽酸二甲雙胍或胰島素合用來降低高血糖。

鹽酸二甲雙胍與羅格列酮具有藥理上的協同作用。使用復方藥物可使藥物的治療劑量減少，不良反應下降，藥物作用時間、耐受性均有改善。應用復方羅格列酮二甲雙胍，還可以減小單用羅格列酮有帶來低密度脂蛋白升高和高密度脂蛋白降低的副作用。可見采用鹽酸二甲雙胍與羅格列酮復方比用單方有較大的優勢。但目前普通復方制劑還是不能完全解決一日內因多次服用鹽酸二甲雙胍血藥濃度波動過大導致的不良反應的問題。

現有鹽酸二甲雙胍緩釋片商品在一定程度上減小了血藥濃度的波動，延長了給藥間隔，改善了藥物的順應性，但僅僅單獨使用的鹽酸二甲雙胍緩釋片，仍然不能解決胰島素血漿響應水平減低導致需要增加藥物劑量才能有效維持平穩血糖濃度的缺陷。為此有必要開發鹽酸二甲雙胍的復方緩釋制劑，或進一步開發有利于血藥濃度更加平穩的恒速釋藥的復方控釋制劑。

對本領域的專業人員而言，復方緩控釋制劑與現有單方緩釋制劑相比，口服同等的藥效劑量情況下，由于藥物的協同作用，藥效作用更加明顯，對血糖水平更加敏感，還可以減少病人單方分別服藥導致的漏服、或服用劑量不當的缺陷。與普通復方制劑相比，復方控緩釋制劑能有效維持藥效的作用時間更長，血糖波動幅度更加小，因而有更好的臨床應用優勢。

對本領域的專業人員而言，控釋制劑是比緩釋制劑更加優越的藥物輸送技術，在技術上更加困難，因而目前上市品種中緩釋制劑品種數目遠大于控釋制劑的品種。兩者的區別，可以參見中國藥典2005版對控釋制劑與緩釋制劑進行的分別定義。一般而言，控釋制劑釋藥速度更加接近恒速或零級釋藥，而緩釋制劑可用一級釋藥方程或Higuchi方程擬合釋藥曲線。控釋制劑相對于緩釋制劑對血藥濃度控制更加平穩，使血藥濃度波動導致的藥物不良反應更低。

目前，鹽酸二甲雙胍控釋制劑由于技術障礙一直難以開發出來。主要有以下一些技術原因，鹽酸二甲雙胍的極易溶于水的理化性質，劑量為500毫克劑量過大等障礙，難以使用常規的控緩釋技術如骨架片、凝膠骨架片、膜控小丸、滲透泵等技術克服處方工藝難題而制成適用的控釋制劑。

為突破上述技術障礙，發明者經過大量研究，發現如果將鹽酸二甲雙胍制成溶蝕型骨架小球，在較大直徑時，藥物的釋放呈一般常見的緩釋特征。但是隨著直徑的減小，特別是180微米至350微米時，藥物釋放曲線呈良好的恒速釋藥特性，即控釋制劑曲線特征，比現有緩釋片的藥物釋放的曲線的緩釋特征有明顯不同。但是直徑更小時，藥物釋放太快，藥物載量下降，不適合于本品的臨床使用要求，而且很難制成外觀較好的球形體，流動性能較差，容易粘結。

發明目的

本發明目的是提供一種復方馬來酸羅格列酮鹽酸二甲雙胍控釋微球及其制備方法，以及由該控釋微球制成可以口服的制劑。

發明內容

實施本發明的目的所采用的技術方案是：

本發明的技術解決方案是這樣的，復方馬來酸羅格列酮二甲雙胍控釋微球，有一個含有二甲雙胍的控釋微球芯、控釋微球芯外表面有一層含有馬來酸羅格列酮的外包衣：

A、控釋微球芯含二甲雙胍56％至63％，余量為賦形劑；

B、控釋微球芯含外包衣馬來酸羅格列酮0.21％至0.29％，余量稀釋劑；

C、控釋微球直徑在80目篩至50目篩之間。

以上所述賦形劑是巴西棕櫚蠟，蟲膠，十六十八烷酸，硬脂酸，硬脂酸鈣聚乙二醇，甘露醇中的不少于二種成分組合。

本發明所述稀釋劑是羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、癸二酸二丁酯、微粉硅膠中的不少于二種成分的組合。