[發明專利]一種全生物降解兩親性聚多糖接枝物及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 200810026279.5
• 申請日: 2008-02-03
• 公開（公告）號: CN101250235A
• 公開（公告）日: 2008-08-27
• 發明（設計）人: 盧紅偉;張黎明
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C08B37/02
• 分類號: C08B37/02;C08G63/08;C08J3/02;C08L5/02;C08L67/04;C08K5/3417;A61K31/405;A61K47/36
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司
• 代理人: 裘暉

技術領域

本發明屬于功能高分子材料領域，特別涉及一種在新型綠色溶劑——離子液體中合成在生物醫藥領域具有潛在應用價值的全生物降解兩親性聚多糖接枝物的方法，以及由該兩親性聚多糖接枝物在溶液中自組裝形成納米藥物載體材料的應用途徑。

背景技術

以脂肪族聚酯和天然聚多糖為原材料制備的兩親性聚合物，具有全生物降解、生物相容性好和形成分子有序體的自組裝特性，性能獨特，應用前景廣闊。例如，它們對相容性較差的聚合物共混體系能有效地降低其界面張力、實現增容改性，使人們能夠設計出具有多種優良力學性能的高分子材料；它們也能在選擇性溶劑中自組裝形成可用于藥物傳輸的納米核殼結構膠束，由此增強藥物的穩定性、降低毒副作用，并對藥物進行控制釋放；此外，它們還可用作性能優良的高分子表面活性劑、用作制備形態豐富納米結構材料的模板等。然而這類兩親性接枝物通常難以合成，其主要原因在于反應原料中的脂肪族聚酯具有強的疏水性而天然聚多糖具有強的親水性。如何解決兩者在合成體系中的共存與反應問題，是一項具有挑戰性的研究課題。迄今為止，基于脂肪族聚酯和天然聚多糖的兩親性接枝物的制備方法主要有兩種途徑：一是在合成帶反應性端基脂肪族聚酯鏈段基礎上，將其與天然聚多糖分子鏈上的可反應性基團進行偶聯(Macromolecules，2002，35：9861-9867)；二是在溶劑體系中將脂肪族環內酯單體如己內酯、丙交酯等與天然聚多糖直接進行開環接枝聚合(CN14145629A；Macromolecules，2000，33：6713-6721)。但上述合成方法均離不開含有機溶劑互溶體系的選擇，且其種類十分有限，僅限于二甲基亞砜、二甲基甲酰胺等少數有機溶劑，這使得天然聚多糖原材料的選擇受到限制；另外，有機溶劑的使用不利于該類兩親性接枝物用作生物醫用材料。此外，加入有機互溶劑雖可在一定程度上解決反應體系的溶解問題，但有關反應時間通常較長、反應轉化率偏低。

近年來，以離子液體作為反應介質的有機合成或聚合反應，已成為綠色化學的研究熱點。利用離子液體極性可調、粘度低、對極性或非極性反應物溶解能力較強等特點，可望解決脂肪族聚酯/天然聚多糖兩親性接枝物制備中的難點問題，同時使得該類可完全生物降解兩親性接枝物材料的設計更具可能性。

發明內容

為了解決上述現有技術的不足之處，本發明的首要目的在于提供一種全生物降解兩親性聚多糖接枝物即含聚己內酯鏈段葡聚糖兩親接枝物(Dex-g-PCL)。本發明利用雙極性離子液體作為溶劑既解決了親水性多糖的溶解問題，也解決了疏水性聚己內酯單體的溶解問題，在雙極性離子液體中，辛酸亞錫(Sn(Oct)₂)催化下ε-己內酯單體和葡聚糖開環接枝聚合反應，得到了聚己內酯疏水改性葡聚糖兩親接枝物。該兩親接枝物能夠在選擇性溶劑中自組裝成納米膠束，采用物理包埋方法，可使茚甲新等難溶性藥物增溶進入到所形成的膠束中，形成納米膠束載藥系統，進而實現對藥物的控制釋放。

本發明的另一目的在于提供上述全生物降解兩親性聚多糖接枝物即含聚己內酯鏈段葡聚糖兩親接枝物(Dex-g-PCL接枝物)的制備方法，該制備方法具有反應條件溫和、操作簡便、易于實施的特點。

本發明的再一目的在于提供上述兩親接枝物在構造納米藥物載體材料(即載藥膠束)中的應用。

本發明的目的通過下述技術方案實現：一種全生物降解兩親性聚多糖接枝物即含聚己內酯鏈段葡聚糖兩親接枝物(Dex-g-PCL接枝物)的制備方法，包括如下步驟：

(1)1-甲基-3-丁基咪唑溴鹽([BMIM]Br)離子液體的合成：在攪拌下，在N-甲基咪唑中滴加溴代正丁烷，所述溴代正丁烷與N-甲基咪唑的摩爾比為1.5∶1～1∶1；滴加完畢后，攪拌1～3h；然后油浴加熱，控制溫度為55～65℃，反應20～24h；反應結束后，冷卻至室溫，然后于85～95℃下，旋轉蒸發2～4h；然后在60～80℃的真空干燥12～24h，得到1-甲基-3-丁基咪唑溴鹽([BMIM]Br)離子液體。