[發(fā)明專利]一種aFGF脂質(zhì)體、制備方法及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810026002.2
• 申請(qǐng)日: 2008-01-25
• 公開（公告）號(hào): CN101491498A
• 公開（公告）日: 2009-07-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃亞東;李校堃;項(xiàng)琪;蘇志堅(jiān);趙文;張卉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣州暨南大學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù)研究開發(fā)中心
• 主分類號(hào): A61K9/127
• 分類號(hào): A61K9/127;A61K9/10;A61K47/24;A61K38/18;A61K8/64;A61K8/14;C12N1/20;A61P17/02;A61Q19/00
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背景資料：

人酸性成纖維細(xì)胞生長因子(aFGF)是一類對(duì)來源于中胚層和神經(jīng)外胚層的多種類型的細(xì)胞，具有廣泛的生物學(xué)活性，主要分布于腦、垂體、神經(jīng)組織、視網(wǎng)膜、腎上腺、心臟和骨等器官或組織內(nèi)，在其它組織中含量很少。FGF可促進(jìn)血管生成、創(chuàng)傷愈合、骨骼修復(fù)、潰瘍愈合、眼晶狀體再生、神經(jīng)組織修復(fù)、神經(jīng)突起的生長以及胚胎的發(fā)育與分化。創(chuàng)傷愈合在臨床上經(jīng)常遇到的難題是，燒傷等開放性創(chuàng)傷、潰瘍、褥瘡、糖尿病或感染等原因常會(huì)造成創(chuàng)面愈合障礙。因此，如何縮短治療時(shí)間、提高愈合質(zhì)量是目前臨床上待解決的課題。研究證實(shí)，aFGF和bFGF可促進(jìn)各種組織損傷的修復(fù)，改善傷口的愈合。此外，與表皮生長因子(EGF)相比較，EGF可促進(jìn)I型膠原的合成，導(dǎo)致瘢痕疙瘩形成；而FGF能通過對(duì)α?I型前膠原基因表達(dá)的下行調(diào)節(jié)作用，抑制成纖維細(xì)胞的膠原合成，減少成纖維細(xì)胞的膠原蛋白的過量沉積，有助于防止瘢痕疙瘩的產(chǎn)生。因而應(yīng)用aFGF和bFGF治療燒傷創(chuàng)面和慢性難愈性傷口(如：褥瘡、慢性感染的傷口，糖尿病、營養(yǎng)缺乏癥、類固醇化病人的傷口，以及放射性傷口等)，有著廣闊的前景，可提高這類病人的傷口愈合速度和質(zhì)量，進(jìn)而提高患者的生活質(zhì)量。

aFGF(酸性成纖維細(xì)胞生長因子)是一種多功能強(qiáng)力的細(xì)胞因子，對(duì)促進(jìn)成纖維細(xì)胞的代謝和膠原蛋白的形成發(fā)揮著重要功能。臨床試驗(yàn)證明：aFGF對(duì)皮膚光澤、滋潤、柔軟、減皺等綜合效果評(píng)價(jià)，其有效率達(dá)到93％，對(duì)祛粉刺、祛色斑、增白、改善皮膚彈性、損傷皮膚修復(fù)等綜合效果評(píng)價(jià)，有效率達(dá)到95％。如果體內(nèi)或皮膚組織中細(xì)胞因子缺乏或者失去生理平衡，不但會(huì)促進(jìn)和加快皮膚老化的過程，而且還會(huì)使正常皮膚組織出現(xiàn)一系列生理功能障礙，甚至誘導(dǎo)病理性皮膚問題的出現(xiàn)。正是由于aFGF的獨(dú)特生理作用和生物效應(yīng)，使它成為最有潛力的新型產(chǎn)品，為美容業(yè)帶來了極其廣闊的美好前景。

但是，由于aFGF本身具有常溫穩(wěn)定性差，易降解，易失活；生物利用度低、半衰期短、代謝迅速等缺點(diǎn)，在常規(guī)劑型應(yīng)用中存在諸如穩(wěn)定性差、給藥方式單一、用藥損傷大、生物利用度低等眾多缺點(diǎn)?，F(xiàn)今市售的aFGF主要有凍干制劑和液體制劑，尚未見其他劑型報(bào)道。脂質(zhì)體做為多肽、蛋白類藥物的載體，具有眾多優(yōu)點(diǎn)和用途，已被廣泛應(yīng)用于制藥和化妝品中?，F(xiàn)今，國外許多知名企業(yè)紛紛以不同方式介入脂質(zhì)體藥物的市場(chǎng)開發(fā)，并涌現(xiàn)了一批專門從事脂質(zhì)體研究開發(fā)的公司如：INEX公司、Biomira公司等，它們均擁有自己的脂質(zhì)體專利技術(shù)和產(chǎn)品。與此同時(shí)，各類脂質(zhì)體新藥紛紛上市，并迅速擴(kuò)大國際醫(yī)藥市場(chǎng)。近年來，伴隨生物技術(shù)的蓬勃發(fā)展，多肽、蛋白類藥物脂質(zhì)體產(chǎn)品的開發(fā)也取得了巨大的進(jìn)步，如BemaBiotech公司采用Virosome技術(shù)，在脂質(zhì)體的磷脂雙分子層上嵌入病毒膜蛋白，制備脂質(zhì)體疫苗。已經(jīng)成功開發(fā)Inflexal?V流感疫苗和Epaxal甲肝疫苗兩個(gè)產(chǎn)品。是奧地利的Polymun?公司，以交叉流注射(cross-flow?injection)技術(shù)研究了可產(chǎn)業(yè)化的人Cu-Zn超氧化物歧化酶脂質(zhì)體。在我國，多肽蛋白類藥物脂質(zhì)體的開發(fā)也取得了可喜的成就，截至到2006年，我國已經(jīng)先后批準(zhǔn)口服尿激酶脂質(zhì)體凍干品、人降鈣素基因相關(guān)肽脂質(zhì)體注射液、重組干擾素α2b脂質(zhì)體乳膏和注射用尿激酶脂質(zhì)體凍干品等四個(gè)多肽、蛋白類藥物脂質(zhì)體產(chǎn)品。

本專利將酸性成纖維細(xì)胞生長因子(aFGF)制備成脂質(zhì)體，可作為原料，輔以其他的活性物質(zhì)及輔料，制備成常用的藥劑形態(tài)發(fā)揮aFGF的藥效，或者與其他生物美容活性物質(zhì)如透明質(zhì)酸等一起，通過相應(yīng)的制備工藝，制成水劑、霜?jiǎng)?、乳劑等護(hù)膚品，達(dá)到皮膚損傷的快速修復(fù)，皺紋的修復(fù)與祛皺，防曬、輻射檢驗(yàn)后的護(hù)理，敏感性皮膚護(hù)理、各類疤痕的祛除修復(fù)等功效。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的一個(gè)目的是利用脂質(zhì)體對(duì)aFGF進(jìn)行保護(hù)。脂質(zhì)體包裹aFGF進(jìn)入脂質(zhì)囊泡后，可有效避免aFGF與外界環(huán)境(如酸堿度等)的直接接觸失活。對(duì)aFGF起到較好的保護(hù)作用。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是利用脂質(zhì)體的細(xì)胞親和性與生物相容性提高aFGF的利用率。脂質(zhì)體囊泡具有類似生物膜脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，對(duì)正常細(xì)胞和組織無損害和抑制作用，并可長時(shí)間吸附于靶細(xì)胞周圍，使aFGF能向靶細(xì)胞透過，aFGF脂質(zhì)體也能通過融合進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)溶酶體消化釋放出aFGF，提高療效。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是利用脂質(zhì)體緩慢釋藥的特性實(shí)現(xiàn)aFGF的長效作用。脂質(zhì)體的脂質(zhì)囊泡具有貯存藥物的作用，制成aFGF脂質(zhì)體后給藥，藥物的釋放需要先透過磷脂膜因此釋放緩慢持久。