[發明專利]化合物ABT－263的合成方法

有效

• 申請號: 200810025940.0
• 申請日: 2008-01-21
• 公開（公告）號: CN101220008A
• 公開（公告）日: 2008-07-16
• 發明（設計）人: 丁克;王廣軍;張虎山;周凈
• 申請（專利權）人: 中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院
• 主分類號: C07D295/14
• 分類號: C07D295/14;C07D295/125;A61P35/00
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司
• 代理人: 莫瑤江;萬志香

技術領域

本發明涉及一種Bcl-2和Bcl-xl抑制劑化合物ABT-263的合成方法。

技術背景

化合物ABT-263(如下結構式所示)是Bcl-2家族蛋白拮抗劑，能夠有效誘導腫瘤細胞凋亡。bc1-2家族蛋白在許多腫瘤細胞中高水平表達，能抑制腫瘤細胞凋亡，進而對腫瘤的形成、發展和藥物耐藥性起重要作用。臨床前研究顯示ABT-263能夠殺死一定的腫瘤細胞，如非小細胞肺癌細胞，并增強腫瘤細胞對化療和放療的敏感性。ABT-263已經進入I期臨床研究，適應癥包括淋巴瘤、慢性淋巴性白血病和一些實體腫瘤。

關于該化合物的結構目前只有美國專利申請US2007027135(Benzoylaminoarylsulfonamide?as?apoptosis?promoters?and?their?preparation，pharmaceuticaicompositions?and?use?in?the?treatment?of?cancers)涉及到，從結構上看該化合物主要涉及三個片段的合成，片段1已經有美國專利申請US2005272744(Preparation?ofN-sulfonylcarboximidamides?for?use?as?apoptosis?promoters.)報道，我們采用不同的起始原料和合成路線，縮短了反應步驟，提高了產率；片段2中US2007027135對其類似物合成中采用光催化下用試劑三氟甲基碘制備，由于三氟甲基碘為氣體，操作相對困難，而且光催化需要特殊的設備，氧化過程中使用重金屬，帶來的環境污染，該專利并沒有報道合成的產率，有可能收率很低，所有這些缺點，使得該方法很難大量制備該化合物。

發明內容

本發明的目的是提供一種ABT-263的合成方法，該方法使得三廢減少，簡化合成步驟，收率提高，合成工藝操作簡單，易于控制。

為實現本發明目的，本發明采用的技術方案如下：

一種化合物ABT-263的合成方法，主要包括以下步驟：

(1)合成化合物12

(a)將多聚甲醛，4，4-二甲基環己酮和4-哌嗪基苯甲酸叔丁酯，加入有機溶劑中，滴加濃鹽酸調pH值到3，回流2-4小時，濃縮，加入飽和碳酸氫鈉，乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮得到化合物10，所述有機溶劑是叔丁醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇，或異丁醇等，其中，化合物10的結構式為

(b)制備4-氯溴苯格氏試劑，化合物10溶于四氫呋喃，-20--40℃逐滴加入到格式試劑中，逐漸升至室溫，反應3-5小時，加入飽和氯化銨，乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮，得到化合物11，其中，化合物11的結構式為

(c)化合物11在6N鹽酸中回流3-6小時，用堿中和，乙酸乙酯萃取，干燥濃縮，過柱，得到化合物12；所述堿為碳酸氫鈉，碳酸鈉或氫氧化鈉；

(2)化合物12，EDCI(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺)，DMAP(4-二甲氨基吡啶)和化合物13溶于二氯甲烷，室溫反應24小時，二氯甲烷稀釋后，用飽和氯化銨洗滌，干燥，濃縮，過柱得到化合物ABT-263，其中，化合物13的結構式為

優選地，所述化合物13的合成方法包括以下步驟：

(d)化合物7與氯磺酸在85-100度反應24小時，加水終止反應，乙酸乙酯萃取，干燥濃縮，得到化合物8；該化合物8在0℃與25-28％的氨水在二氧六環中反應5分鐘，加鹽酸中和，出現白色沉淀，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮，和沉淀合并，得化合物9，其中，化合物7、8和9的結構式分別為

(e)將化合物5與化合物9和堿溶于DMSO(二甲基亞砜)中，室溫攪拌12-18小時，加入乙酸乙酯稀釋，用稀鹽酸洗，水洗，飽和氯化鈉洗，有機相干燥濃縮，過柱得化合物13，

其中，化合物5結構式為所述堿為二異丙基乙胺，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，或氫氧化鉀。

優選的，所述化合物7的合成包括以下步驟：

(f)2-硝基苯二硫與三氟醋酸鉀在有機溶劑中混合后，在180度反應后，待放出二氧化碳后，升溫至230度，收集蒸餾出的油狀物，殘余的部分減壓蒸餾，將兩部分餾分合并；將合并的餾分加到高碘酸和三氧化鉻的乙腈溶液中，室溫反應24小時，旋干有機相，用還原劑將過量的氧化劑除去，待溶液變為澄清的藍色溶液后，乙酸乙酯萃取濃縮，干燥，過柱得化合物6；所述有機溶劑為DMSO或環丁砜；所述氧化劑為高碘酸或三氧化鉻；所述還原劑為氯化亞錫、亞硫酸鈉，或亞硫酸氫鈉；其中，化合物6的結構式為