[發(fā)明專(zhuān)利]化合物ABT－263的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810025940.0
• 申請(qǐng)日: 2008-01-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101220008A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-07-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 丁克;王廣軍;張虎山;周凈
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院
• 主分類(lèi)號(hào): C07D295/14
• 分類(lèi)號(hào): C07D295/14;C07D295/125;A61P35/00
• 代理公司: 廣州華進(jìn)聯(lián)合專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 莫瑤江;萬(wàn)志香

1.一種化合物ABT-263的合成方法，其特征在于，主要包括以下步驟：

(1)合成化合物12

(a)將多聚甲醛，4，4-二甲基環(huán)己酮和4-哌嗪基苯甲酸叔丁酯，加入有機(jī)溶劑中，滴加濃鹽酸調(diào)pH值到3，回流2-4小時(shí)，濃縮，加入飽和碳酸氫鈉，乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮得到化合物10，所述有機(jī)溶劑是叔丁醇、乙醇、丙醇、異丙醇，正丁醇或異丁醇，其中，化合物10的結(jié)構(gòu)式為

(b)制備4-氯溴苯的格氏試劑，化合物10溶于四氫呋喃，-20--40℃(逐滴加入到格氏試劑中，逐漸升至室溫，反應(yīng)3-5小時(shí)，加入飽和氯化銨，乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮，得到化合物11，其中，化合物11的結(jié)構(gòu)式為

(c)化合物11在6N鹽酸中回流3-6小時(shí)，用堿中和，乙酸乙酯萃取，干燥濃縮，過(guò)柱，得到化合物12；所述堿為碳酸氫鈉，碳酸鈉或氫氧化鈉；

(2)化合物12，EDCI，DMAP和化合物13溶于二氯甲烷，室溫反應(yīng)24小時(shí)，二氯甲烷稀釋后，用飽和氯化銨洗滌，干燥，濃縮，過(guò)柱得到化合物ABT-263，其中，化合物13的結(jié)構(gòu)式為

2.按照權(quán)利要求1化合物ABT-263的合成方法，其特征是，

所述化合物13的合成方法包括以下步驟：

(d)化合物7與氯磺酸在85-100度反應(yīng)24小時(shí)，加水終止反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，干燥濃縮，得到化合物8；該化合物8在0℃與25-28％的氨水在二氧六環(huán)中反應(yīng)5分鐘，加鹽酸中和，出現(xiàn)白色沉淀，過(guò)濾，濾液用乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮，和沉淀合并，得化合物9，其中，化合物7、8和9的結(jié)構(gòu)式分別為

(e)將化合物5與化合物9和堿溶于DMSO中，室溫?cái)嚢?2-18小時(shí)，加入乙酸乙酯稀釋?zhuān)孟←}酸洗，水洗，飽和氯化鈉洗，有機(jī)相干燥濃縮，過(guò)柱得化合物13，其中，化合物5結(jié)構(gòu)式為；所述堿為二異丙基乙胺，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，或氫氧化鉀。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述化合物ABT-263的合成方法，其特征是，所述化合物7的合成包括以下步驟：

(f)2-硝基苯二硫與三氟醋酸鉀在有機(jī)溶劑中混合后，在180度反應(yīng)后，待放出二氧化碳后，升溫至230度，收集蒸餾出的油狀物，殘余的部分減壓蒸餾，將兩部分餾分合并；將合并的餾分加到高碘酸和三氧化鉻的乙腈溶液中，室溫反應(yīng)24小時(shí)，旋干有機(jī)相，用還原劑將過(guò)量的氧化劑除去，待溶液變?yōu)槌吻宓乃{(lán)色溶液后，乙酸乙酯萃取濃縮，干燥，過(guò)柱得化合物6；所述有機(jī)溶劑為DMSO或環(huán)丁砜；所述氧化劑為高碘酸或三氧化鉻；所述還原劑為氯化亞錫、亞硫酸鈉，或亞硫酸氫鈉；其中，化合物6的結(jié)構(gòu)式為

(g)無(wú)水氟化鉀，四苯基溴化磷和化合物6溶于DMSO中，130度反應(yīng)15分鐘，冷卻后加入水終止反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮，得化合物7。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述化合物ABT-263的合成方法，其特征是，步驟(f)中的所述有機(jī)溶劑為環(huán)丁砜；所述還原劑為亞硫酸鈉。