[發(fā)明專利]含硝苯地平和阿替洛爾的復方緩釋微丸片及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810025409.3
• 申請日: 2008-04-28
• 公開（公告）號: CN101259111A
• 公開（公告）日: 2008-09-10
• 發(fā)明（設計）人: 朱家壁;楊燕;陳盛君
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4422;A61K31/165;A61P9/12;A61P9/10
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司
• 代理人: 孫立冰

技術領域

本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種硝苯地平和阿替洛爾復方緩釋微丸片及其制備方法。

背景技術

硝苯地平(Nifedinpine，NF)為鈣拮抗劑；阿替洛爾(Atenolol，AT)為選擇性β1受體阻滯劑，兩者聯(lián)用治療高血壓、心絞痛，可增強藥效，減小用量，抵消不良反應，且不影響正常血糖和血脂。目前市場和臨床多以硝苯地平或阿替洛爾的單一制劑為主，存在用藥不便、釋藥行為不協(xié)調等問題。國外開發(fā)的復方制劑為普通制劑或緩釋硝苯地平與速釋阿替洛爾混合后灌膠囊，如ICI-PHARMA公司的Beta-Ethypharm公司的和Astra?Zeneca公司的中國專利CN1915224公開了一種復方阿替洛爾緩釋片及其制備方法，將含有阿替洛爾和硝苯地平的速釋顆粒作為速釋層，將含有硝苯地平的緩釋顆粒作緩釋層，壓成雙層片。中國專利CN1191831公開了一種復方阿替洛爾硝苯地平緩釋制劑，分別制備阿替洛爾和硝苯地平緩釋層，合壓成骨架型緩釋雙層片。這兩種技術都是傳統(tǒng)的緩釋技術。

微丸片是近年來新發(fā)展的一種劑型，兼顧微丸和片劑的優(yōu)點。具有以下優(yōu)點：①與包衣型緩釋片、骨架片、滲透泵片等相比，微丸片由無數個獨立的緩釋微粒組成，是真正的多單元制劑，單個微粒中藥物的突釋或延緩釋放不會對整個制劑的釋放產生顯著影響，充分保證了臨床用藥的安全性。口服后它迅速崩解，發(fā)揮多單元制劑固有的優(yōu)點：在消化道分布均勻，體內吸收穩(wěn)定，受胃腸道環(huán)境影響較小。②與微丸直接灌膠囊相比，微丸片的體積更小，患者較容易吞服，生產成本更低，生產效率更高；③劑量可分割，且分割后仍能保持微丸原有的緩控釋性質，為臨床用藥提供了更加靈活的劑量方案，特別是對于硝苯地平這類藥效強、治療指數較小的、劑量需隨時調整的藥物，具有重大意義。同時臨用前可配制成混懸劑服用，釋藥行為均不受影響，適合于有吞咽困難的老人和兒童患者。

但微丸片工藝難度大，目前只有很少的品種上市，如酒石酸美托洛爾緩釋多單元片劑(商品名：ZOK)和奧美拉唑多單元微丸系統(tǒng)(商品名：MUPS)等。國內相關的研究很少，國外的報道也只停留在單味藥的膜控微丸壓片上，未有復方制劑制備緩釋微丸片的報道和專利。主要原因是要達到兩種以上成份分別緩釋并協(xié)同起效非常復雜，需要考察不同成份的釋藥和相互作用，同時壓片力和壓片助劑的變化會對復方中各成份有不同的影響。此外，復方中有效成份總量大，對微丸片的載藥量是個挑戰(zhàn)，直接使用藥劑學常規(guī)的膜材和壓片輔料會造成微丸的破裂和融合。更重要的是，兩種成份的混合均勻性影響復方的配伍，不僅會影響藥效的協(xié)同作用，對硝苯地平治療窗窄的藥而言，劑量的輕微變化可能會引起毒副反應。以上原因使得復方微丸片處方工藝的關鍵參數控制相當嚴格，理化性質基礎研究和處方工藝設計有別于以上單味藥的微丸片，需要進行詳細的實驗和篩選。

目前公開的微丸片很多都是將含藥的包衣微丸與粉末型的填充劑、矯味劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑混合后壓片的。中國專利CN1148171C(多單元緩釋片劑)中公開了將濕法制粒得到的“成型用顆粒”作壓片助劑。但因粉末和顆粒在組成成份、粒度、密度和流動性方面與含藥微丸相差甚遠，工業(yè)大生產過程中無法保護混合的均勻性，即使初期混合均勻，在大生產的全自動壓片機料斗因振動也會使各成份嚴重分層，導致復方各成份含量無法控制；同時正常壓片力可能無法將高比例的含藥微丸壓制成片，從而引發(fā)工藝的停頓和設備的損壞；而壓制備出的片劑之間也可能存在不同程度的含藥微丸破裂或融合，釋藥行為難以控制。

發(fā)明內容

本發(fā)明公開了一種含硝苯地平和阿替洛爾的復方微丸片，從藥物理化特性和藥動/藥效特征出發(fā)，分別制備符合一定釋放曲線的兩種微丸，并且兩種微丸均能經受住壓片的影響，確保微丸壓片前后的釋藥行為沒有變化，提供一種安全、有效、副作用小的新型復方制劑。

本發(fā)明是將硝苯地平和阿替洛爾分別制備成緩釋微丸，再與空白微丸混合后壓制成片，無需添加其它壓片輔料，由于都是微丸，因此比用一般的粉末型藥學輔料混合均勻性好。

研究發(fā)現(xiàn)：包衣膜所采用的材料和包衣的重量直接影響緩釋微丸的釋放行為，本發(fā)明將對不同的高分子膜材制備游離膜，考察衣膜的機械性質。采用拉伸試驗測定各材料的屈服值、斷裂應變和彈性模量等，篩選拉伸強度高、斷裂前拉伸延展性好和彈性模量高的材料。Instron多功能測定儀，以100μm/s的應變速度拉伸游離膜，測定拉伸應力(σ，MPa)和拉伸應變(ε，％)，作σ-ε曲線，擬合出相應的方程，計算各參數用來描述的機械性質。表1為各材料的拉伸應力-拉伸應變曲線下面積比較

表1游離膜機械性質參數