[發明專利]一種2－氧代－4－苯基丁酸乙酯的制備方法

無效

• 申請號: 200810025051.4
• 申請日: 2008-04-21
• 公開（公告）號: CN101265188A
• 公開（公告）日: 2008-09-17
• 發明（設計）人: 周富榮;朱雪根;邵林華
• 申請（專利權）人: 太倉市浦源化工有限公司
• 主分類號: C07C69/738
• 分類號: C07C69/738;C07C67/343
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司
• 代理人: 孫仿衛

技術領域

本發明涉及一種2-氧代-4-苯基丁酸乙酯的制備方法。

背景技術

2-氧代-4-苯基丁酯乙酯(EOPB)是合成普利系列血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)如賴諾普利，貝那普利等藥物的重要中間體，ACEI由于其對高血壓和充血性心力衰竭具有顯著的治療效果，因而吸引了眾多藥化科技工作者對其合成進行研究。

現有技術中，2-氧代-4-苯基丁酯乙酯(EOPB)的合成主要有以下三種合成路線：

1、苯甲醛路線：

此法是由苯甲醛與丙酮酸在氫氧化鉀存在下羥醛縮合生成4-苯基-2-氧代-3-丁烯酸鉀，將4-苯基-2-氧代-3-丁烯酸鉀酸化得4-苯基-2-氧代-3-丁烯酸，4-苯基-2-氧代-3-丁烯酸進一步經酯化得4-苯基-2-氧代-3-丁烯酸乙酯，最后在二氯化鈀催化下還原4-苯基-2-氧代-3-丁烯酸乙酯的雙鍵獲得2-氧代-4-苯基丁酸乙酯，在EP3870581990專利中對該合成路線有記載，采用該合成路線的總收率在69％左右。

2、醋酸酐路線：

以苯甲醛為起始原料，與醋酸酐縮合，肉桂酸加氫酯化得苯丙酸乙酯，苯丙酸乙酯與草酸二乙酯縮合得到3-芐基-2-氧代丁二酸二乙酯，最后3-芐基-2-氧代丁二酸二乙酯經水解酯化制得2-氧代-4-苯基丁酸乙酯。

3、2-苯基乙醇路線：

2-苯基乙醇與氯化亞砜發生取代反應生成2-苯基氯乙烷，2-苯基氯乙烷再與金屬鎂制成格氏液后與草酸二乙酯反應得到2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(OPBE)。

對這三種路線進行分析可知，方法3的合成路線最短，最為簡單。但是此法對反應條件的要求苛刻，在各步驟均要求無水，無氧、低溫；格氏反應會不可避免的發生武爾茲副反應，導致收率較低，對條件的嚴格控制導致操作不便、生產不穩定，生產成本較高。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有技術的不足，提供一種2-氧代-4-苯基丁酸乙酯的制備方法，該方法合成周期短、收率高、生產成本低。

為解決以上技術問題，本發明采取如下技術方案：

一種2-氧代-4-苯基丁酸乙酯的制備方法，包括如下步驟：

(1)、β-溴苯乙烷與鎂進行格氏反應制備格氏液；

(2)、由步驟(1)得到的格氏液與草酸二乙酯進行加成反應制備所述的2-氧代-4-苯基丁酸乙酯，

步驟(1)中的格氏反應以添加有稀釋劑的甲基叔丁基醚為溶劑，其中，稀釋劑與甲基叔丁基醚的體積比為0～0.25∶1，甲基叔丁基醚與β-溴苯乙烷的摩爾比為1～5∶1，格氏反應的時間為1～12h，格氏反應的溫度為30～60℃，

步驟(2)中，加成反應的溫度為-30～50℃、時間為1～15h。

在步驟(1)中，先將鎂、一部分β-溴苯乙烷與四氫呋喃混合引發反應得引發液，然后將剩余的β-溴苯乙烷及所述溶劑加入到所述的引發液中。

本發明的優選方案是：在步驟(1)中，向引發反應的反應體系中加入幾粒碘，待碘色消失，確認引發反應已進行，然后將剩余量的β-溴苯乙烷和所述溶劑加入。

所述的稀釋劑優選為乙醚、異丙醚、二甲氧乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、苯、二甲苯、己烷、環己烷、吡啶、三甲胺、三乙胺中的一種或多種的混合物。

格氏反應的溫度優選為50～60℃、時間優選為2～5h。

所述的加成反應的溫度優選為-15～20℃。

步驟(2)中，格氏液與草酸二乙酯進行加成反應得到產物溶液，產物溶液經過酸性水解反應、堿中和反應、洗滌、干燥得到所述的2-氧代-4-苯基丁酸乙酯。

所述的酸性水解反應的酸優選鹽酸、硫醇及醋酸中的一種，酸性水解反應的溫度為0～20℃、反應時間為0.1～1.0h。

所述的水解反應的溫度進一步優選為5～15℃。

由于上述技術方案運用，本發明與現有技術相比具有下列優點：

以β-溴苯乙烷為原料，與鎂發生格氏反應制備格氏液，且格氏反應以添加有稀釋劑的甲基叔丁基醚為溶劑制得格氏液，格氏液與草酸二乙酯進行加成反應生成的加成產物不溶于甲基叔丁基醚溶劑中，從而可有效避免加成產物進一步與格氏試劑反應轉化為副產物；同時，根據具體情況選擇添加與甲基叔丁基醚體積比為0～0.25的稀釋劑，保證反應順利安全的進行，本發明的收率大于80％，周期短、生產成本低。

具體實施方式

下面對本發明的具體實施方式進行說明：

實施例1：