[發(fā)明專(zhuān)利]2－［2－(3－甲氧基苯基)乙基］苯酚的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810024970.X
• 申請(qǐng)日: 2008-05-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101279899A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-10-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳國(guó)華;王生;張海軍
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07C43/23
• 分類(lèi)號(hào): C07C43/23;C07C41/30
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚的制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸沙格雷酯(sarpogrelate?hydrochloride，安步樂(lè)克，SARP)，結(jié)構(gòu)式如下，是日本三菱制藥公司上市的5-羥色胺(5-HT₂)受體阻滯劑，安步樂(lè)克片劑2001年在中國(guó)上市；本品可以特異性地與5-HT₂受體結(jié)合，適用于伴有潰瘍、疼痛及冷感的慢性血栓閉塞性脈管炎等缺血癥狀的改善。

2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)是合成鹽酸沙格雷酯的重要中間體，結(jié)構(gòu)式如下：

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，合成路線主要有兩條：

1°Journal?of?Medicinal?Chemistry?27(2)，645-649；1984報(bào)道的路線：

以3-甲氧基芐氯為原料，制成格氏試劑后與水楊醛反應(yīng)得醇，再在DMF中脫水成烯，最后經(jīng)催化氫化得到2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)。

該路線存在以下缺點(diǎn)：

(1)原料不易得；

(2)由于水楊醛酚羥基的存在，使其與格氏試劑反應(yīng)收率低；

(3)格氏反應(yīng)無(wú)水要求高，無(wú)水乙醚做溶劑，易燃易爆，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；

(4)反應(yīng)步驟長(zhǎng)，總收率低。

2°Journal?of?Medicinal?Chemistry?49(22)，6607-6613；2006報(bào)道的路線：

以3-甲氧基芐氯為原料，與三苯基瞵反應(yīng)制成Wittig試劑，再與水楊醛發(fā)生Wittig反應(yīng)，最后經(jīng)催化氫化得到2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)。

該路線存在以下缺點(diǎn)：

(1)原料不易得；

(2)使用昂貴的三苯基膦制取Wittig試劑，Wittig反應(yīng)無(wú)水要求高，且反應(yīng)后處理需要柱層析分離，操作繁瑣，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；

(3)收率低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)以上路線的不足，提供一條制備2-[2-(3-甲氧苯基)乙基]苯酚的新方法，本發(fā)明的合成路線如下：

本發(fā)明以?xún)r(jià)格低廉的水楊醛為原料，經(jīng)過(guò)芐基保護(hù)、還原、氯代、Arbuzov反應(yīng)、Wittig-Horner反應(yīng)、催化氫化得到2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)，六步總收率高達(dá)62.5％，反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)單，無(wú)需柱層析等繁瑣操作，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的合成步驟：

(1)水楊醛(II)與氯化芐反應(yīng)生成2-芐氧基苯甲醛(III)；

該反應(yīng)在堿性條件下保護(hù)酚羥基成醚，所用的堿包括碳酸鉀、氧化鉀、氫氧化鉀、C1～C4的醇鈉、碳酸銫；所用的溶劑包括丙酮、C1～C4的醇、四氫呋喃、甲苯、乙腈、DMF、二氯甲烷。

(2)2-芐氧基苯甲醛(III)用硼氫化鈉或硼氫化鉀還原得到2-芐氧基苯甲醇(IV)；

該還原反應(yīng)可用硼氫化鈉或硼氫化鉀實(shí)現(xiàn)，溶劑為C1～C6的醇、水，反應(yīng)溫度為0～90℃；也可以用氫化鋁鋰，溶劑為乙醚、四氫呋喃，反應(yīng)溫度為0～60℃。

(3)2-芐氧基苯甲醇(IV)與三氯化磷反應(yīng)生成2-芐氧基芐氯(V)；

氯化試劑包括三氯化磷、三氯氧磷、四氯化碳、四氯化硅、四氯化錫、四氯化鈦、三甲基氯硅烷、五氯化磷、氯化亞砜；也可以將2-芐氧基苯甲醇(IV)制成2-芐氧基芐溴，溴化試劑包括溴、氫溴酸、三溴化硼、三溴化磷、四溴化碳、四丁基溴化銨、N-溴代丁二酰亞胺、溴化亞砜；所用的溶劑包括甲苯、苯、正己烷、環(huán)己烷、石油醚、乙酸乙酯、丙酮、乙醚、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、DMF；反應(yīng)溫度為0～130℃。

(4)2-芐氧基芐氯(V)與亞磷酸三乙酯進(jìn)行Arbuzov反應(yīng)得到[[2-(芐氧基)苯基]甲基]膦酸二乙酯(VI)；

亞磷酸三乙酯也可以用含有C1～C10的直鏈或支鏈的亞磷酸三烷基酯替代，亞磷酸三乙酯與2-芐氧基芐氯或2-芐氧基芐溴的摩爾比為(0.8～1.8)∶1，反應(yīng)時(shí)間為0～24小時(shí)，反應(yīng)溫度0～200℃，2-芐氧基芐氯或2-芐氧基芐溴的芐氧基的苯環(huán)上也可以有以下取代基：C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、硝基、鹵素、氰基。

(5)[[2-(芐氧基)苯基]甲基]膦酸二乙酯(VI)與間甲氧基苯甲醛進(jìn)行Wittig-Horner反應(yīng)生成1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(VII)；