[發(fā)明專利]一種生物堿的合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810024895.7
• 申請日: 2008-05-19
• 公開（公告）號: CN101445482A
• 公開（公告）日: 2009-06-03
• 發(fā)明（設計）人: 王少仲;李舒衡
• 申請（專利權(quán)）人: 南京大學
• 主分類號: C07D221/16
• 分類號: C07D221/16
• 代理公司: 南京天翼專利代理有限責任公司
• 代理人: 湯志武;王鵬翔

一、技術領域

本發(fā)明涉及過渡金屬催化新型碳-碳鍵、碳-氮鍵形成的方法學和4-氮雜芴酮類天然生物堿Onychine的全合成方法。?

二、背景技術

Onychine是具有5H-茚并[1，2-b]吡啶-5-酮結(jié)構(gòu)的天然生物堿，主要存在于Annonaceae物種之中。一些A環(huán)上羥基、甲氧基取代的5H-茚并[1，2-b]吡啶-5-酮生物堿相繼被發(fā)現(xiàn)，并且經(jīng)過測試具有明顯的抗念珠菌、真菌活性。(De?Almeida，M.E.I.；Braz，F(xiàn).R.；von?Bulow，M.V.；Gottleib，O.R.；Maia，J.G.S.Phytochemistry?1976，15，1186.Arango，G.J.；Cortes，D.；Cassels，B.K.；Cave，A.；Merienne，C.Phytochemistry1987，26，2093.)?

結(jié)構(gòu)式一?

化學家最初對于這類具有6-5-6三環(huán)結(jié)構(gòu)生物堿的合成興趣源于驗證Onychine分子結(jié)構(gòu)中甲基位置的錯誤歸屬，后來由于這類化合物具有有效的生物學活性，逐漸發(fā)展了多種合成方法。合成策略一：從AB環(huán)構(gòu)造C環(huán)。Koyama從茚酮肟-O-2-丁烯基醚(1)高溫熱解合成4-甲基-5H-茚并[1，2b]吡啶，然后經(jīng)過KMnO₄氧化生成Onychine。(Koyama，J.；Ogura，T.；Tagahara，K.；Miyashita，M.；Irie，H.Chem.Pharm.Bull.?1993，41，1297.)Nitta采用三丁基-茚-3-基亞胺基正磷(2)與2-丁烯-1-醛進行Michael加成/氮雜Wittig/脫氫芳構(gòu)化聯(lián)串反應合成出4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶，然后在催化量CrO₃和摩爾量過氧化叔丁基氫協(xié)同氧化亞甲基生成酮羰基。(Nitta，M.；Ohnuma，M.；Lino，Y.J.Chem.Soc.Perkin?Trans.1?1991，1115.)Okatani使用茚烯胺(3)與4-甲基-1，2，3-三嗪經(jīng)過反向電子需求的Diels-Alder反應構(gòu)造出4-甲基吡啶環(huán)，然后KMnO₄氧化生成Onychine。(Okatani，T.；Koyama，J.；Suzuta，Y.；Tagahara，K.Heterocycles?1988，27，2213.)Hong利用茚(4)與E-4-苯磺酰亞胺基-2-丁烯酸乙酯進行雜Diels-Alder反應生成4-酯基-二氫5H-茚并[1，2-b]吡啶，接著經(jīng)過DDQ脫氫、酯基還原和SmI₂脫氧后KMnO₄氧化生成Onychine。(Hong，B.-C.；Hallur，M.S.；Liao，J.-H.Synth.Commun.2006，?36，1521.)?

結(jié)構(gòu)式二?

合成策略二：從AC環(huán)構(gòu)造B環(huán)。Bracher使用苯甲酰乙酸乙酯和巴豆醛Michael加成產(chǎn)物與羥胺5+1成環(huán)反應生成2-苯基-4-甲基-3-吡啶甲酸酯(5)，然后在多聚磷酸作用下分子內(nèi)Friedel-Crafts反應生成Onychine。(Bracher，F(xiàn).Arch.Pharm.1989，322，293.)Snieckus運用Pd(PPh₃)₄催化芳基硼酸和2-溴-4-甲基-3-吡啶甲酸酯(6)Suzuki偶聯(lián)反應生成2-苯基-4-甲基-3-吡啶甲酸酯，然后分子內(nèi)環(huán)合(Alves，T.；de?Oliveira，A.B.；Snieckus，V.Tetrahedron?Lett.1988，29，2153.)。?

合成策略三：從A環(huán)構(gòu)造BC環(huán)。Padwa運用Pummerer成環(huán)反應/去質(zhì)子化/環(huán)加成聯(lián)串反應從側(cè)鏈烯鍵取代的亞胺基亞砜(7)一步生成五元環(huán)和4-甲基-吡啶-2-酮環(huán)，然后經(jīng)過多步修飾生成生物堿Onychine。(Padwa，A.；Heidelbaugh，T.M.；Kuethe，J.T.J.Org.Chem.2000，65，2368.)Aoyagi采用Yb(OTf)₃催化聯(lián)烯基三甲硅基硫代烯酮與亞胺4+2環(huán)加成產(chǎn)物δ-硫代內(nèi)酰胺(8)，經(jīng)過氧化、分子內(nèi)Heck反應、去三甲硅基反應等多步轉(zhuǎn)換合成Onychine。(Aoyagi，S.；Ohata，S.；Shimada，K.；Takikawa，Y.Synlett.2007，615.)?

結(jié)構(gòu)式三?