[發明專利]基于竹紅菌素納米晶體的水溶性竹紅菌素二氧化硅納米粒的制備方法

無效

• 申請號: 200810024636.4
• 申請日: 2008-03-28
• 公開（公告）號: CN101249075A
• 公開（公告）日: 2008-08-27
• 發明（設計）人: 周家宏;魏少華;馮玉英;周林;沈健
• 申請（專利權）人: 南京師范大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/00;A61K31/122;A61K47/04;A61P35/00
• 代理公司: 南京知識律師事務所
• 代理人: 栗仲平

技術領域

本發明屬于具有光動力活性的光敏劑技術領域，涉及一種基于竹紅菌素納米晶體的水溶性竹紅菌素二氧化硅納米粒的制備方法。

背景技術

光動力療法(photodynamic?therapy，簡稱PDT)是一種正在研究發展中的新型臨床治療技術.光動力療法于20世紀70年代末開始用于惡性腫瘤的臨床診斷和治療研究，在抗病毒、光動力農藥方面也已有成功的應用，90年代開始向某些常規療法難以治愈的良性常見病方向發展，如治療鮮紅斑痣、微血管類疾病、視網膜黃斑變性和動脈粥樣硬化等，并取得突出進展。在臨床癌癥治療中也已取得了令人矚目的成就，1993年加拿大衛生部門首先批準將Photofrin應用于膀胱癌和食管癌的光動力治療，到目前為止，光動力療法在荷蘭、法國、德國、日本和美國等國相繼獲得批準，還有11個歐洲國家正在尋求獲得批準.光動力療法已被公認為臨床上除手術、放療、化療之外的第4種治療癌癥的方法.但是相對于療法而言，光動力藥物的發展嚴重滯后，因此，高效、低毒的光敏劑仍是人們大力尋求的目標。

竹紅菌素是從中國云南箭竹上的一種寄生真菌-竹紅菌(Hypocrellabambusae(B.et?Br)Sacc.)中提取的天然光敏劑，屬于3，10-二羥基-4，9-苝醌衍生物，有竹紅菌甲素(Hypocrellin?A，簡稱HA，如結構I所示)和竹紅菌乙素(Hypocrellin?B，簡稱HB，如結構II所示)兩種主要成分，均具有光敏產生各種活性氧的能力。民間曾用竹紅菌素治療胃病、關節炎和皮膚病等。目前，中國一些醫院已經在臨床上用竹紅菌素光療法治療某些皮膚病(如外陰白色病變、白癲病、牛皮癬等)。1980年萬象儀在《科學通報》1980年第25期1148頁，羅子華等人在《云南醫藥》1980年第一期20頁上報道竹紅菌素光療法治療外陰白色病變和疤痕疙瘩。經過十多年來對竹紅菌素的結構、光化學、光物理、光生物、藥理學等各方面的廣泛系統的研究，研究工作者發現與目前已經商品化的光敏劑(如血卟啉類衍生物)相比，它與具有易得、易純化、化學修飾性好、三重態量子產率高、單重態氧量子產率高、光毒性高、體內代謝快等優點，并且該光敏劑還具有殺滅HIV病毒(Photochemistry?&?Photobiology，1997，65(2)：352-354)、抗單純性皰疹類型I病毒和Sindbis病毒的活性。另外，加拿大學者經過系統動物毒性實驗宣布竹紅菌素幾乎沒有暗毒性(Photochem?Photobiol，1997，65(4)：714-722)！因此竹紅菌素被公認為是一種極有應用前景的光療藥物，在光動力抗艾滋病毒、治療腫瘤和微血管類疾病等方面有廣泛的潛在應用價值。

但是，作為抗癌光療藥物而言，由于天然的竹紅菌素均屬于親脂性化合物，在水溶液中溶解度很低，當其被注射人體內后，容易在血液中發生自發聚集，從而形成毛細血管栓塞，使其不便于制成藥劑，難以直接給藥，因此，開展竹紅菌素臨床前期的應用基礎研究，解決其血液中的有效傳輸等問題，成為推動竹紅菌素在光動力療法領域中的臨床應用進程的關鍵。目前研究者主要通過如下兩個途徑來克服竹紅菌素水溶性差的缺陷：

(1)結構修飾合成出水溶性的竹紅菌素衍生物。竹紅菌素分子結構中的芳環、酚羥基、醌羰基、七元環和甲氧基等均是可以發生取代的位置，研究人員希望通過化學修飾在上述位置上引入具有水溶性的基團來改善竹紅菌素的水溶性，并已合成了一系列的竹紅菌素衍生物，包括溴代的竹紅菌素、磺化的竹紅菌素、糖苷修飾的竹紅菌素、環糊精修飾的竹紅菌素、氨基酸修飾的竹紅菌素，以及金屬配合物等(科學通報，2000，45(19)：2019-2033)。在此過程中，本申請的發明人也合成出了一些具有水溶性的竹紅菌素衍生物，如硫醇類化合物修飾的衍生物、酪氨酸修飾的衍生物和鑭系金屬配合物等(Chem.Comm.，2003：1372-1373；Chem.Comm.，2003：2370-2371)。然而研究結果表明這些衍生物的水溶性雖然得到明顯改善，但是這類衍生物不是導致其活性氧量子產率降低，就是增加其在血液中傳輸的困難，同時通過化學修飾獲得的水溶性竹紅菌素衍生物在體內細胞的攝取率也比較低，這些原因導致竹紅菌素強的光動力活性受到顯著的抑制，這表明通過化學修飾的途徑不能達到在不降低竹紅菌素強光動力活性的基礎上，促進其在血液中有效傳輸的目的。