[發(fā)明專利]生物相容的單分散納米聚合物載體及其制備和載藥方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810023955.3
• 申請日: 2008-04-22
• 公開（公告）號(hào): CN101259279A
• 公開（公告）日: 2008-09-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳志明;焦真;褚洪雨;劉娜;邵利
• 申請（專利權(quán)）人: 東南大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/32
• 分類號(hào): A61K47/32;A61K9/107;C08F293/00;A61K31/337;A61K31/704;A61K31/519;A61P35/00;C08F230/06;C08F220/18
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 葉連生

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種生物相容的單分散納米聚合物載藥體系及其制備方法，屬于制藥工程的技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

很多抗腫瘤藥物(如紫杉醇、阿霉素、甲氨喋呤等)在水中的溶解性很低，同時(shí)它們也具有較強(qiáng)的毒副作用，因此，直接使用該類抗腫瘤藥物藥效很低，且對(duì)人體產(chǎn)生較大的危害。為了增溶疏水性藥物并實(shí)現(xiàn)藥物緩釋，科研人員廣泛研究了許多種藥物輸送體系，如脂質(zhì)體、微球、表面活性劑膠束等，但這些體系仍然存在很多缺點(diǎn)，如：脂質(zhì)體和微球粒徑較大，易被人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)吞噬；表面活性劑膠束具有較高的臨界膠束濃度(CMC)，缺乏良好的抗稀釋性等。

聚合物膠束系統(tǒng)是近年來發(fā)展起來的一種藥物輸送體系。通過兩親嵌段共聚物在選擇性溶劑中的自組裝可以得到具有獨(dú)特的核-殼結(jié)構(gòu)聚合物膠束。例如在水溶液中，疏水性的鏈段聚集成核，包裹疏水性藥物，達(dá)到使其增溶的目的；而親水性鏈段成殼，作為疏水性核與外部水介質(zhì)的界面，對(duì)膠束起到穩(wěn)定和保護(hù)的作用。與其他藥物輸送體系相比聚合物膠束體系具有較多的優(yōu)勢，例如聚合物膠束親水性的外殼使得載藥膠束可以躲避人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的識(shí)別，實(shí)現(xiàn)在人體血液中的長循環(huán)；聚合物膠束的小粒徑(10-100m)具有高滲透性和高滯留性(enhanced?permeability?and?retention，EPR)，有利于其在腫瘤組織的滯留和堆積，賦予其對(duì)腫瘤組織的被動(dòng)靶向作用(R.K.Jain.Adv.Drug?Deliv.Rev.1997，26，71-90)。因此，聚合物載藥膠束系統(tǒng)具有良好的發(fā)展前景。

磷脂是細(xì)胞膜的重要組成部分，研究者們仿造它的結(jié)構(gòu)合成了很多類磷脂的聚合物單體，如MPC等。MPC已被證明可以減少蛋白質(zhì)和血小板的吸附(Ishihara，K.Trends?Polym?Sci.1997，5，401-407)，具有良好的血液相容性和生物相容性，這主要得益于其分子內(nèi)擁有兩性離子結(jié)構(gòu)的磷酰膽堿基團(tuán)。MPC聚合物用作兩親嵌段共聚物的親水鏈段，可以大大提高膠束外殼的親水性和生物相容性，有利于載藥膠束在人體血液中的長循環(huán)。

發(fā)明內(nèi)容

技術(shù)問題：本發(fā)明的目的是提供一種具有良好生物相容性和單分散性的生物相容的單分散納米聚合物載體及其制備和載藥方法，具有良好的生物相容性和血液相容性，可以減少人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬，有利于載藥膠束在體內(nèi)的長循環(huán)。

技術(shù)方案：本發(fā)明的生物相容的單分散納米聚合物載體為兩親嵌段共聚物，其結(jié)構(gòu)如下：

其中親水鏈段為聚甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿(MPC)，疏水鏈段為聚甲基丙烯酸正丁酯(BMA)，聚甲基丙烯酸正丁酯的聚合鏈段(PBMA)重復(fù)單元數(shù)為25-80，聚甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿的聚合鏈段(PMPC)與聚甲基丙烯酸正丁酯的聚合鏈段(PBMA)重復(fù)單元的摩爾量之比為1∶2到5∶1；

其中R和Z基團(tuán)與嵌段共聚物具備過程中使用的可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移(RAFT)試劑為二硫代苯甲酸四氰基戊酸酯時(shí)，兩親嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)如下：

本發(fā)明的生物相容的單分散納米聚合物載體的制備方法的步驟為：

1)通過可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移(RAFT)自由基聚合制備聚甲基丙烯酸正丁酯(PBMA)大分子鏈轉(zhuǎn)移劑，將可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移(RAFT)試劑、引發(fā)劑以及甲基丙烯酸正丁酯單體溶于溶劑，除氧后進(jìn)行聚合反應(yīng)，產(chǎn)物用沉淀劑反復(fù)沉淀、洗滌和真空干燥得到聚甲基丙烯酸正丁酯(PBMA)大分子鏈轉(zhuǎn)移劑；

2)通過可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移(RAFT)自由基聚合制備PBMA-b-PMPC嵌段共聚物：將聚甲基丙烯酸正丁酯(PBMA)大分子鏈轉(zhuǎn)移劑、引發(fā)劑以及甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿單體溶于溶劑，體系除氧后進(jìn)行聚合反應(yīng)，用核磁共振(¹HNMR)監(jiān)測反應(yīng)的進(jìn)行，直至甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿單體完全轉(zhuǎn)化，產(chǎn)物經(jīng)乙醚、正己烷沉淀純化和真空干燥得到PBMA-b-PMPC嵌段共聚物；其中：

RAFT試劑為：二硫代苯甲酸四氰基戊酸酯、二硫代苯甲酸枯酯，

引發(fā)劑為：4，4’-偶氮雙(4-氰基戊酸)、偶氮二異丁腈，

溶劑為乙醇，

沉淀劑為甲醇/水的混合溶劑，甲醇和水的體積比為9∶1。

本發(fā)明的生物相容的單分散納米聚合物載體的載藥方法包括以下步驟：

1)將兩親嵌段共聚物和疏水性抗癌藥物溶解在有機(jī)溶劑中，形成兩親嵌段共聚物和疏水性抗癌藥物的溶液；

2)將上述溶液緩慢滴加至強(qiáng)烈攪拌的水中，形成水包油型(O/W)的乳液；