[發(fā)明專利]一種抗菌素鹽酸頭孢吡肟的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810022542.3
• 申請日: 2008-08-15
• 公開（公告）號: CN101337971A
• 公開（公告）日: 2009-01-07
• 發(fā)明（設計）人: 史利軍;孫元強;陳德華
• 申請（專利權）人: 蘇州萬慶藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D501/46
• 分類號: C07D501/46;A61P31/04
• 代理公司: 南京君陶專利商標代理有限公司
• 代理人: 沈根水

技術領域

本發(fā)明是關于一種第四代頭孢菌素類抗生素鹽酸頭孢吡肟的合成方法，屬藥物領域。

背景技術

頭孢吡肟(Cefepime)，最早由Bristol-Myers?Squibb研制開發(fā)，于1993年首次在瑞典上市。作為第四代注射用頭孢菌素，頭孢吡肟對革蘭氏陽性菌、陰性菌和厭氧菌顯示了廣譜抗菌活性，與以往的第三代品種相比，增強了抗革蘭氏陽性菌的活性，特別對鏈球菌、肺炎鏈球菌的活性大大增強。目前在臨床上用于防治多種細菌感染性疾病。

頭孢吡肟從溶液中析出時呈無定形狀態(tài)，穩(wěn)定性較差，難以儲存。將頭孢吡肟制成相應的鹽酸鹽，能提高其純度和穩(wěn)定性，所以頭孢吡肟通常被制成鹽酸鹽的形式，其化學名為：為1-[[(6R，7R)-7-[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷鎓氯鹽酸鹽。結構如下式所示：

頭孢吡肟的合成方法，按照起始原料(母核)分類，根據已報道的文獻主要有以下幾種：一種是以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為起始原料，通過硅烷化保護，在C₃位引入1-甲基吡咯烷-1-甲基，再與2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-硫代乙酸苯丙噻唑酯(AE活性酯，AEME)反應，得到頭孢吡肟；另一種是以7-苯乙酰胺-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對甲氧芐酯(GCLE)為起始原料合成頭孢吡肟的方法，如中國抗生素雜志2007：751-753。

在這些已知的合成方法中，存在原料成本高且不易得到的缺點，反應條件苛刻，反應時間長，不利于連續(xù)性、大規(guī)模工業(yè)化生產。鹽酸頭孢吡肟的合成技術難度較大，國內在其合成技術研究上雖有一定的進展，但成本仍較高，且質量欠佳。因此研究和開發(fā)工藝簡單，低成本，高質量，并適合于大規(guī)模工業(yè)化生產的合成技術，已成為當務之急。

發(fā)明內容

本發(fā)明所要解決的技術問題是：解決上述現有技術存在的問題，而提供一種更適宜于大規(guī)模工業(yè)化生產、產品質量更高的鹽酸頭孢吡肟的合成方法。

本發(fā)明的技術方案是：一種抗菌素鹽酸頭孢吡肟的合成方法，其特征是該方法包括如下工藝步驟：

一、將7-ACA置于有機溶劑乙腈和四氫呋喃中，加入7-ACA投料量的2.5倍六甲基二硅烷胺和7-ACA投料量的2％三甲基碘硅烷，回流6小時，得到桔黃色反應液，冷至室溫，滴加三甲基碘硅烷，然后滴加N-甲基吡咯烷，再經酸解得到7-MPCA；7-ACA與有機溶劑的重量比為1∶30；

二、所得到的7-MPCA和AE活性酯混合并置于有機溶劑和水的體積比為5∶1的混合溶劑中，用堿碳酸鉀或碳酸鈉調pH值至9.5，溶解并發(fā)生酰化反應得到頭孢吡肟溶液，酰化反應的溫度為50℃，所述的7-MPCA和AE活性酯的重量比為1∶2；所得的頭孢吡肟溶液加入鹽酸溶液控制PH＝1.5進行成鹽反應，析晶得到鹽酸頭孢吡肟；

三、所得到的頭孢吡肟溶液用去離子水溶劑萃取，萃取得到的水相中，加入7-ACA投料量的10％活性炭進行脫色，再經過γ-氧化鋁柱層析，得到精制處理的頭孢吡肟溶液；鹽酸溶液摩爾濃度為10摩爾/L；在成鹽反應得到的溶液中，滴加7-ACA投料量的50倍的丙酮析晶，過濾，真空干燥，直至水份小于1％，得到鹽酸頭孢吡肟固體；

四、在40g7-ACA置于有機溶劑中，加入35g六甲基二硅烷、300ml二氯甲烷，35℃下攪拌7個小時，然后降溫至-10℃，加入30mlN，N-二乙基苯胺，滴加50ml三甲基碘硅烷，然后，攪拌反應2小時，然后，滴加7-ACA投料量的5倍N-甲基吡咯烷，滴加完畢后，保溫反應1小時，然后自然升至室溫反應過夜；當自然升至室溫反應結束后，滴加異丙醇醇50mL+濃鹽酸160mL+去離子水300mL混合液，滴加過程中控制料液溫度不超過15℃，在此溫度下充分攪拌10分鐘至固體完全溶解，然后分液，有機相用300mL去離子水萃取，合并水相，攪拌下，快速加入650mL丙酮，產生大量晶體，攪拌5小時后，過濾，濾餅用7-ACA投料量的5倍的丙酮/去離子水(10/1)150mL洗滌，再用丙酮洗滌，真空干燥，直至水份小于1％，后得到7-MPCA重量收率110％；

五、加入7-MPCA投料量的2.5倍去離子水、7-MPCA投料量的20倍DMF，加入7-MPCA和7-MPCA投料量的5倍AE活性酯，然后冷至-5℃，滴加三乙胺，控制PH＝8，滴加過程中，溫度不超過0℃；