[發明專利]肝受體顯像劑99mTc－半乳糖基化人血清白蛋白融合干擾素的制備及其應用

無效

• 申請號: 200810021402.4
• 申請日: 2008-07-31
• 公開（公告）號: CN101333259A
• 公開（公告）日: 2008-12-31
• 發明（設計）人: 張榮軍;蔡剛明;蔣孟軍;張波;周堯遠;顧曉波;譚成;周杏琴;葉萬忠;俞惠新;曹國憲
• 申請（專利權）人: 江蘇省原子醫學研究所
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C07K14/555;C07K1/13;A61K51/00;A61K49/22;A61K38/21;A61P1/16;A61P31/12;A61K103/10
• 代理公司: 無錫市大為專利商標事務所
• 代理人: 時旭丹;劉品超

技術領域

本發明涉及一種新型肝受體功能SPECT顯像劑^99mTc-半乳糖基化人血清白蛋白融合干擾素(Technetium[99mTc]labeled?Galactosylated?Human?SerumAlbumin?Interferon?Fusion?Protein，^99mTc-GHSA-IFN)的制備方法及其在臨床上的應用，屬于核藥學技術領域。

背景技術

我國是個人口大國，同時也是一個肝病大國，各類肝臟疾病病人很多。我國HBV攜帶率高達10％～13％，其中約有50％轉為慢性乙肝病人，在這些慢性乙肝病人中，又有約25％～40％病人最終將死于肝硬化或合并肝癌；HCV感染率為3.2％，約為4200萬人，HCV感染的慢性化率極高，可達50％～85％，經過20年的感染，大約10％～30％可發展為肝硬化，其中又約有3％～10％可演變為肝細胞癌。

病毒性肝炎(尤其是HBV和HCV)感染后發病多呈隱匿性，患者最初可無任何不適，往往在常規生化或免疫學檢查時才被發現，但這并不表示患者的肝臟沒有病變，肝活檢顯示幾乎所有的病人都有不同程度的慢性肝炎改變。丙肝病毒對肝臟的破壞是持續的、隱匿的、不可逆轉的；丙型肝炎發展成肝硬化、肝癌、肝衰竭的比例遠遠高于其他肝炎；由于至今還沒有研制出有效的丙型肝炎疫苗，使得丙型肝炎的危害從某種意義上說比乙肝更為嚴重。對于最終發展成肝硬化的患者，唯一有效的治療就是進行肝臟移植。

眾所周知，肝臟是人體的一個十分重要的生理器官，它是體內物質代謝的重要場所，擔負著許多重要的生理功能。肝臟功能的好壞直接影響到體內物質的代謝及有毒物質的解毒，影響到一個人的健康狀況，甚至生命。

肝細胞是肝臟的主要功能細胞，約占80％，肝細胞功能的狀況可直接準確地反映肝臟功能的狀況。因此，研究和發展以肝細胞為靶的功能顯像劑和靶向藥物倍受關注(田寶磊，張永亮，陳成功等.【生命的化學】2001；21：276-279)。

去唾液酸糖蛋白受體(Asialoglycoprotein?receptor，ASGP-R)亦稱肝結合蛋白(Hepatic?binding?protein，HBP)，它只存在于哺乳動物肝細胞表面，且數量眾多，能特異識別和結合末端為半乳糖殘基的糖蛋白，其與配基的作用模式為受體介導的細胞內吞和受體再循環(Wu?J，Nantz?MH，Zern?MA.Front?Biosci2002；7：717-725)。

糖分子生物學研究表明在糖與蛋白質的相互作用中會產生所謂的“多價效應(MultivalentEffect)”或“簇集效應(Cluster?Effect)”。受體ASGP-R與其配基結合中也存在這樣的“簇集效應”，配基的半乳糖基化程度越高，其與受體ASGP-R的親和力越強，越能有效地靶向肝臟(Bezouska?K.Design.Reviews?in?MolecularBiotechnology?2002；90：269-290)。

ASGP-R的結合活性隨許多生理和病理的變化而變化，許多肝臟疾病如肝硬化、肝炎、癌前結節和原發性肝癌等，其受體ASGP-R濃度降低，用化學致癌物對大鼠誘發癌前結節和原發性肝癌，其活性分別下降63％和95％。說明ASGP-R的量和質有可直接、精確地反映肝功能狀況，因此該受體可作為肝臟顯像和肝臟功能測定的藥物靶。

目前，已開發成功的肝細胞受體功能顯像劑主要有锝標記新半乳糖人血清白蛋白(Technetium[99mTc]labeled?Galactosyl-Neoglycoalbumin，^99mTc-NGA)和锝標記人血清半乳糖白蛋白(^99mTc-labeled?human?serum?galactosyl?albumin，^99mTc-GSA)，它們均是以ASGP-R為藥物靶的，它們均是通過將半乳糖殘基連接到人血清白蛋白分子上再進行锝[^99mTc]標記而得到，我們也已成功制備了^99mTc-NGA(張榮軍，梁高林，萬衛星等【核技術】2000；3：780-786.)。