[發(fā)明專利]一種舒尼替尼堿的合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810020848.5
• 申請日: 2008-07-29
• 公開（公告）號: CN101333215A
• 公開（公告）日: 2008-12-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 汪海波;康思順;陸然哲;曾海粟;李海林
• 申請（專利權(quán)）人: 南京工業(yè)大學(xué)
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;A61P35/00;A61P43/00
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 葉連生

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及舒尼替尼堿制備的改進方法，屬于

背景技術(shù)

蘋果酸舒尼替尼是一種能夠抑制多種酪氨酸激酶受體的小分子化合物，其中一些受體與腫瘤生長、病理性血管生成和癌癥轉(zhuǎn)移有關(guān)，它可以通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、干細胞因子受體、Fms-樣酪氨酸激酶-3、集落刺激因子受體I型和神經(jīng)膠質(zhì)細胞系衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子受體的酪氨酸激酶受體的活性，阻斷腫瘤細胞生長的血液和營養(yǎng)供應(yīng)，從而產(chǎn)生抗血管生成和抗腫瘤作用。

III期臨床試驗結(jié)果證實，蘋果酸舒尼替尼能延緩已經(jīng)對伊馬替尼(imatinib，Gleevec)治療產(chǎn)生耐藥(或不能耐受)的胃腸道間質(zhì)腫瘤患者腫瘤的發(fā)展，顯著降低患者的死亡率。它對于產(chǎn)生耐藥性腎細胞癌的患者，也有很高的應(yīng)答率，能夠有效地推遲腫瘤的發(fā)展。與使用干擾素-α的治療相比，給晚期/轉(zhuǎn)移性腎細胞癌(MRCC)患者使用蘋果酸舒尼替尼，病情不惡化患者的存活時間由5個月增加到11個月。

目前已知的關(guān)于合成舒尼替尼堿的方法有如下幾種：

一.SUN?Li等人(J?Med?Chem，46(7)：1116-1119)采用先形成吡咯環(huán)再合成相應(yīng)酰胺化合物的策略，即3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯經(jīng)5位脫叔丁氧羰基、Vilsmeier甲酰化、酯水解反應(yīng)得到中間體5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(6)，6與2-(二乙氨基)乙二胺縮合形成酰胺，最后與5-氟吲哚-2-酮縮合得到舒尼替尼，總收率為22％。此路線所用試劑較為簡單，但缺點是成酰胺的反應(yīng)要用過量的酰胺，而且反應(yīng)生成的亞胺不易除去；只能選用N-乙基-N′-(3-二甲基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)或碳酰二咪唑(CDI)等少數(shù)縮合劑。

此方法的改進方法(J?Org?Prep?Proced?Int.1981，13，97)是中間體5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸，采用“-鍋煮”方法，與碳酰二咪唑(CDI)反應(yīng)生成酰基咪唑后不經(jīng)分離直接與5-氟吲哚啉-2-酮和2-(二乙氨基)乙二胺反應(yīng)得到舒尼替尼。這種方法的收率雖然有了提高，但是在酰胺化過程中還是要使用過量的胺。

二.Jerad?M.Manley等人(J?Org?Chem.2003，68，6447-6450)采用形成吡咯環(huán)的同時得到相應(yīng)酰胺化合物的合成策略，先將二乙烯酮和2-(二乙氨基)乙二胺縮合得到β-酮酰胺，然后與乙酰乙酸叔丁酯的肟通過Knorr吡咯合成法得到相應(yīng)的吡咯-3-酰胺，最后與5-氟吲哚啉-2-酮縮合制得舒尼替尼堿。此路線可以避免羧酸和胺的縮合反應(yīng)，但是起始原料二乙烯酮易燃易爆，不易得到。

發(fā)明內(nèi)容

技術(shù)問題：前面提到的方法中都有-步酯的水解，但是這步水解中有醛基的存在，水解往往不能徹底。本發(fā)明的目的是提供一種舒尼替尼堿的合成方法，避免以上出現(xiàn)的問題，縮短反應(yīng)步驟，大大提高反應(yīng)收率。

技術(shù)方案：本發(fā)明的舒尼替尼堿的合成方法為：

a.將5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯和5-氟吲哚-2-酮放入乙醇中，在催化劑和氮氣保護下縮合得到5-((5-氟-2-氧代吲哚-3-烯基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，

b.將上述得到的酯進行胺解，直接得到舒尼替尼堿。

縮合反應(yīng)中反應(yīng)溫度為50-100℃。

縮合反應(yīng)中的催化劑為吡咯烷、哌啶、吡啶和二乙胺等。

縮合反應(yīng)的時間為4-10小時。

胺解過程中所用的溶劑為乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯和二苯醚等。

胺解反應(yīng)溫度控制在80-120℃。

胺解反應(yīng)時間為10-15小時。

有益效果：本發(fā)明與現(xiàn)有合成方法相比，不用經(jīng)過5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯的水解，避免了前面提到的原料不易得和用過量胺的缺點。總的反應(yīng)步驟較以往的方法有所縮短，本專利的最后兩步反應(yīng)：縮合和胺解，不受原料的控制，胺解時不必使用昂貴的縮合劑(EDC，CDI)，原料的成本大大下降。反應(yīng)和后處理簡單，收率也很高。以5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯為基準(zhǔn)點來算反應(yīng)總收率：最初的方法總收率為37.6％；改進的一鍋煮的方法總收率為58.2％；本發(fā)明方法總收率為65.4％。從收率和經(jīng)濟效益來看，本發(fā)明有很好的經(jīng)濟前景。

具體實施方式