[發(fā)明專利]一種制備難溶性藥物脂質(zhì)體制劑的新方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810019877.X
• 申請日: 2008-03-20
• 公開（公告）號: CN101244039A
• 公開（公告）日: 2008-08-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 林巧平;王青松;劉春暉;許向陽
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇先聲藥物研究有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K45/00;A61K47/24;A61K47/28;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制備脂質(zhì)體制劑的新方法和通過這種方法生產(chǎn)的脂質(zhì)體制劑。

背景技術(shù)

如何增加難溶性藥物溶解度是目前藥劑研究的一個熱點，當(dāng)前臨床上使用的難溶性 藥物注射劑是由傳統(tǒng)方法制成，如采用復(fù)合溶媒、增溶劑等，但這會增加處方的刺激性 或毒性，臨床應(yīng)用時會引起過敏反應(yīng)甚至引起抗藥性。如紫杉烷類藥物紫杉醇和多西他 賽，對多種腫瘤都有很好的療效，但由于其幾乎不溶于水，故臨床上應(yīng)用的紫杉烷制劑 采用Cremopher?EL或Tween?80增溶制成的注射液，給藥后，部分病人會出現(xiàn)藥物性皮 疹、呼吸急促、支氣管痙攣、低血壓等過敏反應(yīng)，這是因為處方中Cremopher?EL或Tween 80引起體內(nèi)組胺釋放所致，目前多采取給藥前口服地塞米松等以防過敏反應(yīng)，而且臨床 上使用時一旦稀釋必須立即使用，并在規(guī)定時間內(nèi)使用完，否則放置數(shù)小時即有藥物析 出，被在線濾器過濾，導(dǎo)致藥效降低，因此需要尋找其他增溶方式來增加難溶性藥物的 溶解度。

脂質(zhì)體是由脂質(zhì)雙分子層形成的閉合囊泡狀結(jié)構(gòu)。脂質(zhì)體根據(jù)其結(jié)構(gòu)和粒徑的不同 可以分為①單室(層)脂質(zhì)體，其中小單室(層)脂質(zhì)體(SUV)粒徑≤100nm，大單 室(層)脂質(zhì)體(LUV)粒徑在100-1000nm之間；②多室(層)脂質(zhì)體(MLV)粒徑 ≤5μm；③含有表面活性劑的脂質(zhì)體的多相脂質(zhì)體。其中雙分子層由具有疏水性“尾基” 區(qū)域和親水性“頭基”區(qū)域的類脂單層所構(gòu)成，在這樣的雙層膜結(jié)構(gòu)中，類脂單層的疏 水性(非極性)“尾基”朝向雙層中心，而其親水性“頭基”朝向水相。

脂質(zhì)體已廣泛用作藥物載體，因為脂質(zhì)體組成是人體細胞膜成分，結(jié)構(gòu)也相近，已 被認(rèn)為生物相容性優(yōu)良且最能夠降低靜脈注射的全身毒性，并同時達到與原劑型相同的 療效的一種給藥系統(tǒng)。

目前制備脂質(zhì)體和用脂質(zhì)體載藥的方法很多，如：薄膜分散法、逆相蒸發(fā)法、去污 劑透析法、注入法、復(fù)乳法、熔融法、pH梯度法等，可以根據(jù)藥物的性質(zhì)選用。空白 脂質(zhì)體的工業(yè)化制備技術(shù)已經(jīng)相對成熟，如乙醇注入法、噴霧干燥法等。

對于兩親性藥物可以通過跨膜梯度主動載藥法制備脂質(zhì)體，主要有pH梯度法和硫 酸銨梯度法，兩親性藥物如阿霉素、米托蒽醌、環(huán)丙沙星等可通過主動載藥法制備，包 封率可達90％以上。但是對于難溶性藥物的脂質(zhì)體，主要還是采用以薄膜分散法為基礎(chǔ) 的“被動載藥法”，即將用于形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)和藥物溶于有機溶媒中，通常是氯仿或 氯仿和甲醇的混合物，之后在減壓的條件下除去有機溶媒形成干燥的脂質(zhì)膜，在脂質(zhì)膜 水化時使用適當(dāng)?shù)臋C械力即可形成多層脂質(zhì)體，然后使用恰當(dāng)?shù)姆椒ㄈ绺邏壕|(zhì)、超聲、 擠出控制粒徑。此方法雖是最經(jīng)典的方法，但是卻存在許多缺點。如：使用毒性有機溶 媒；工業(yè)化生產(chǎn)有一定的難度。

Van?Hoogerest?P等報道了一種原位制備難溶性藥物脂質(zhì)體的方法(SupraVail^TMInstant?Solubilization?System)，最終產(chǎn)品由兩瓶液體組成，一瓶為采用磷脂水化-均質(zhì)方 法制備的平均粒徑為50nm的空白脂質(zhì)體，磷脂濃度為100mg/mL，緩沖液組成為：2.5％ 甘油，10mM組氨酸(pH6.8)，另一瓶為藥物和負(fù)電荷磷脂溶于有機溶劑中，如乙醇、 PEG?300、丙二醇、DMSO、N-甲基吡咯烷酮。臨用前將藥物溶液注入空白脂質(zhì)體中， 邊注入邊緩慢渦旋，形成平均粒徑為50nm左右的含藥脂質(zhì)體(Van?Hoogevest?P，et?al. Instant?solubilization?of?poorly?water-soluble?drugs?by?in-situ?loading?of?aqueous phospholipid?dispersions?suitable?for?parenteral?administration，PDA?J?Pharm?Sci?Technol. 2006?Nov-Dec；60(6)：366-377.)。但是該法存在以下缺點：一是使用2.5％-10％(v/v)的 有機溶劑，可能會破壞脂質(zhì)體的穩(wěn)定性；二是使用高達10％的DMSO、N-甲基吡咯烷酮 等有機溶劑易對人體產(chǎn)生不良反應(yīng)；三是液體狀態(tài)的空白脂質(zhì)體和藥物脂質(zhì)溶液，制劑 的穩(wěn)定性無法保證，特別是對于50nm左右的小單層脂質(zhì)體，易出現(xiàn)聚集、融合等現(xiàn)象， 導(dǎo)致粒徑變大；四是兩瓶裝，使用前需要混合、載藥，臨床操作不便。