[發(fā)明專利]一種包含1,3－二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)的鉑配合物及其合成方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810019848.3
• 申請日: 2008-03-18
• 公開（公告）號: CN101245083A
• 公開（公告）日: 2008-08-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王德才;潘勇;江建;歐陽平凱
• 申請（專利權(quán)）人: 南京工業(yè)大學(xué)
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61K31/555;A61P35/00
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 徐冬濤;袁正英

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種新的包含1，3-二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)的鉑類化合物及其合成方法和用途。

背景技術(shù)：

庚鉑是新一代鉑類抗腫瘤藥，于1999年在韓國首次上市，其抗腫瘤指數(shù)值較順鉑、卡鉑高，與順鉑相比有統(tǒng)計學(xué)顯著意義(P＜0.05)，表明本品抗腫瘤活性優(yōu)于順鉑，而與卡鉑同等，本品對胃腺癌SNU-5細(xì)胞株的抗腫瘤指數(shù)較高，約為順鉑的4.6倍，因此本品是一種治療指數(shù)較高的鉑類抗腫瘤藥，尤其是對目前國內(nèi)癌死亡率為第一位的胃癌和第三位的肺癌療效較好。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的是提供一種包含1，3-二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)的鉑配合物；本發(fā)明的另一目的是提供上述配合物的合成方法；本發(fā)明還有一個目的是提供上述配合物在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：為了發(fā)現(xiàn)比庚鉑抗腫瘤活性更好的新化合物，對庚鉑進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。已有的相關(guān)文獻(xiàn)報導(dǎo)的庚鉑類似物中1，3-二氧戊環(huán)的2位取代基都為脂肪烴，考慮到在化合物結(jié)構(gòu)中引入芳香簇取代基可提高脂溶性，從而有利于它們穿過細(xì)胞膜，我們設(shè)計了研究2位為芳香烴取代的庚鉑類似物，同時考慮到氟原子容易形成氫鍵的特點，我們還設(shè)計了一系列氟取代的2-芳香基團(tuán)的庚鉑類似物，并比較它們與庚鉑之間的抗腫瘤活性。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種包含1，3-二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)的鉑配合物，其特征在于結(jié)構(gòu)式為：

其中R為苯基或鄰氟苯基，X為氯或共同形成丙二酸結(jié)構(gòu)。

本發(fā)明還提供了上述包含1，3-二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)的鉑配合物的合成方法：其具體步驟如下：

①將苯甲醛或鄰氟苯甲醛與等摩爾的D-酒石酸二乙酯溶于正己烷中，加入5％-10％相對于苯甲醛或鄰氟苯甲醛摩爾量的硫酸氫鉀作為催化劑，回流帶水，反應(yīng)2-4小時，加水后，分出正己烷層，干燥后蒸除正己烷得中間體2，3-氧-亞芐基-D-酒石酸二乙酯或2，3-氧-亞鄰氟芐基-D-酒石酸二乙酯；

②將步驟①得到的產(chǎn)物溶于乙醇溶液中，攪拌下鼓入氨氣，20-60℃反應(yīng)3-6小時，停止反應(yīng)，蒸除乙醇，粗品用二氯甲烷/石油醚重結(jié)晶得中間體(4R，5R)-4，5-雙(甲酰胺)-2-苯基-1，3-二氧戊烷或(4R，5R)-4，5-雙(甲酰胺)-2-鄰氟苯基-1，3-二氧戊烷；

③將步驟②得到得產(chǎn)物加入到氫化鋁鋰的乙醚溶液中，氫化鋁鋰的用量為3-5倍摩爾量的，回流反應(yīng)20-50小時后，向反應(yīng)液中加入水后分出乙醚層，蒸干乙醚后，經(jīng)柱層析得純品中間體(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)(GB-2-2)或(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-鄰氟苯基-1，3-二氧戊環(huán)；

④將步驟③得到得產(chǎn)物滴加至氯亞鉑酸鉀水溶液中，氯亞鉑酸鉀的用量為1倍摩爾量的，20-50℃攪拌反應(yīng)3-10小時得產(chǎn)物(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)二氯合鉑或(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-鄰氟苯基-1，3-二氧戊環(huán)二氯合鉑；或者是將得產(chǎn)物(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)二氯合鉑或(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-鄰氟苯基-1，3-二氧戊環(huán)二氯合鉑與等摩爾的丙二酸二銀加入到水溶液中，60-100℃下閉光反應(yīng)20-40小時后，過濾去除氯化銀，母液濃縮后的初品，用水重結(jié)晶后的產(chǎn)物順式-丙二酸根(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)合鉑或順式-丙二酸根(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-鄰氟苯基-1，3-二氧戊環(huán)合鉑。具體反應(yīng)式如下：

其中步驟①中所述的催化劑為硫酸氫鉀；催化劑的加入量為苯甲醛或鄰氟苯甲醛摩爾量的5％-10％。步驟③中氫化鋁鋰的用量為3-5倍步驟②得到的產(chǎn)物的摩爾量；步驟④中氯亞鉑酸鉀的用量與步驟③得到產(chǎn)物等摩爾量。

本發(fā)明還提供了上述的化合物在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用。

有益效果：

本發(fā)明的鉑類化合物在進(jìn)行體外細(xì)胞活性實驗時表明，它們對人結(jié)腸癌細(xì)胞珠(HCT-8)有明顯比庚鉑較強(qiáng)的抑制活性。

具體實施方式：

實施例1：順式-(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)二氯合鉑(1)和順式-丙二酸根-(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)合鉑(2)的合成。

(1)2，3-氧-亞芐基-D-酒石酸二甲酯的合成：