[發明專利]制備5－正丁基－2－苯并咪唑氨基甲酸甲酯的方法

無效

• 申請號: 200810019623.8
• 申請日: 2008-03-10
• 公開（公告）號: CN101245049A
• 公開（公告）日: 2008-08-20
• 發明（設計）人: 邱滔;傅睿
• 申請（專利權）人: 江蘇工業學院
• 主分類號: C07D235/32
• 分類號: C07D235/32
• 代理公司: 南京知識律師事務所
• 代理人: 汪旭東

技術領域

本發明是屬于制備5-正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯即帕苯達唑的方法，帕苯達唑涉及到乙酰化、硝化、水解、還原及閉環等五個反應步驟。

背景技術

5-正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯(帕苯達唑)，是廣譜高效的驅蟲藥，它針對隱藏管狀線蟲、旋形線蟲、豬蛔蟲、血矛線蟲、圓線蟲、消化道線蟲、胃毛圓線蟲、細頸線蟲、喉結線蟲和羊腸線蟲等高度有效。目前國內沒有相關的文獻報道其合成方法。

目前僅US?3480682報道了以對正丁基苯胺為原料經乙酰化、硝化、水解、還原、成環、重排等步驟制備帕苯達唑，其中反應步驟較長，所使用得試劑如氯化亞錫、溴化氰、吡啶等毒性較大，且不易工業化生產。

發明內容

本發明在參考了國外專利資料和文獻的基礎上，提出了將反應步驟控制為乙酰化、硝化、水解、還原、閉環五步，簡化了操作程序，采用醋酐和65％硝酸混合硝化，減少了廢酸的產生，在保證產品質量和收率的前提下，減少了污染物的生成量。

本發明的制備方法如下：

其中包括乙酰化、硝化、水解、還原、成環五個反應步驟，以對正丁基苯胺為原料，先用醋酐乙酰化，再用硝酸硝化，將產物倒入冰水混合物中，析出固體，抽濾，濾餅用水洗至中性，干燥得到4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺；再將所述的干燥產物用氫氧化鉀溶液水解，再用4mol/L～5mol/L鹽酸調節pH至6～7，然后減壓濃縮，將殘余用乙醚萃取，收集有機相，濃縮得到4-正丁基-2-硝基苯胺；將制得的4-正丁基-2-硝基苯胺用甲醇作溶劑，加入鈀碳作催化劑，抽濾，濾液濃縮得到4-正丁基鄰苯二胺，再以甲醇作溶劑，乙酸作氨基成鹽劑，氰氨基甲酸甲酯作閉環劑制得5-正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯。

乙酰化過程中，采用醋酐作酰化劑，對正丁基苯胺∶醋酐＝1∶3.0～1∶6.0(摩爾比)。

硝化過程中，對正丁基乙酰苯胺∶醋酐∶硝酸＝1∶4～7∶6～10(摩爾比)，先控制反應溫度在30～40℃滴加完硝酸，再降至0～5℃反應40min。

水解過程中，氫氧化鉀∶4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺＝1∶1.2～2.0(摩爾比)，氫氧化鉀溶液的濃度為5mol/L～10mol/L，回流反應時間為0.5～1h。

還原過程中，催化劑鈀碳∶4-正丁基-2-硝基苯胺＝0.1∶1(重量比)，反應溫度為20～40℃，反應時間為8～12h。

閉環反應中，氰氨基甲酸甲酯濃度為10％，氰氨基甲酸甲酯∶4-正丁基鄰苯二胺＝1.1～1.5∶1(摩爾比)，當4-正丁基鄰苯二胺用量為0.1mol時，成鹽劑乙酸的用量為40mL～60mL，反應溫度為40～60℃，反應時間為5～7h。

本發明的優點主要體現在以下幾方面：

1、該工藝采用廉價易得的對正丁基苯胺為原料，將乙酰化、硝化在同一反應器中完成，簡化了操作程序，降低了生產成本。

2、該工藝采用醋酐作為乙酰化試劑保護氨基，反應條件溫和，反應生成的乙酸和過量的醋酐可作為溶劑和脫水劑，繼而減少硝酸用量，使廢酸量降低。

2、該工藝采用鈀碳作為氨基還原的催化劑，反應條件溫和，催化劑可以循環利用，并且具有高轉化率，綠色清潔的特點。

本發明與現有合成路線相比具有反應條件溫和、酰化活性高、原料廉價易得、工藝簡單清潔的優點。

具體實施方式

下面的實例將對本發明予以進一步說明，但并不因此而限制本發明。

對正丁基乙酰苯胺的合成

實例1

在250mL帶有溫度計及攪拌裝置的四口燒瓶中，加入30.81g(0.3021mol)醋酐(精制無水)及少量濃硫酸，控制溫度在50℃左右，向其中滴加15.0g(0.1007mol)對正丁基苯胺，保持45～50℃反應約1h后將反應液冷卻，然后將其倒入大量的冰水混合物中，有白色晶體析出，用NaCO₃溶液洗至中性，抽濾，干燥得粗品。再用正庚烷重結晶制得對正丁基乙酰苯胺16.62g，收率為87.0％。熔點：104℃～105℃。

實例2