[發(fā)明專利]合成2－氧代－3－吡啶甲酸酯及其衍生物的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810019328.2
• 申請日: 2008-01-03
• 公開（公告）號: CN101215261A
• 公開（公告）日: 2008-07-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王少仲;李舒衡
• 申請（專利權(quán)）人: 南京大學
• 主分類號: C07D213/803
• 分類號: C07D213/803;C07D213/82
• 代理公司: 南京天翼專利代理有限責任公司
• 代理人: 湯志武;王鵬翔

一、技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及合成不同取代的2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺的合成方法學。

二、背景技術(shù)

2-氧代-3-吡啶甲酸酯結(jié)構(gòu)存在于許多具有藥物分子之中。表現(xiàn)出不同的生物活性諸如抗HIV活性(結(jié)構(gòu)式I)和胞質(zhì)抑制活性(結(jié)構(gòu)II)。選擇性地對特定取代2-氧代-3-吡啶甲酸酯母核的2-位進行烷基化修飾得到的分子可以用作Cannabinoid受體拮抗劑(結(jié)構(gòu)式III)和農(nóng)藥除草劑(結(jié)構(gòu)式IV)。

結(jié)構(gòu)式

2-氧代-3-吡啶甲酰胺(結(jié)構(gòu)式V)可以被看作2-氧代-3-吡啶甲酸酯的衍生物。而2-氧代-3-吡啶甲酰胺的Hofmann重排產(chǎn)物2-氧代-3-吡啶胺具有有效的藥學活性：如專一性HIV-1逆專錄酶抑制劑(結(jié)構(gòu)式VI)和凝血酶抑制劑(結(jié)構(gòu)式VII)。

結(jié)構(gòu)式

文獻報道合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯方法主要包括：方法一，從β-烯胺酮(結(jié)構(gòu)式VIII)堿性條件下與氰乙酸乙酯成環(huán)反應(yīng)(A.Alberola?etal.J.Heterocyclic?Chem.1987，24，709.F.Bondavallietal.Synthesis?1999，1169.)。方法二，從2-氧代-3-吡啶甲腈(結(jié)構(gòu)式IX)酸性條件水解成羧酸然后酯化反應(yīng)成酯(L.C.Meuer?etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，645)。方法三，從烯-內(nèi)酰胺(結(jié)構(gòu)式X)堿性條件下選擇性去酰胺芳構(gòu)化作用合成2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(G.Yu?etal.Synthesis?2004，1021.S.Wang?etal.Org.Biomol.Chem.2004，2，1573.)。而2-氧代-3-吡啶甲酰胺的合成方法相對單一，通常是從相應(yīng)從2-氧代-3-吡啶甲腈(結(jié)構(gòu)式IX)部分水解合成(L.Sircar?etal.J.Med.Chem.1987，30，1023.)。

結(jié)構(gòu)式

從文獻已有的合成方法可以看出合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺存在方法學的局限性。所使用的起始原料如β-烯胺酮和烯-內(nèi)酰胺性質(zhì)不穩(wěn)定或者要經(jīng)過多步合成；而從2-氧代-3-吡啶甲腈經(jīng)過氰基衍生化轉(zhuǎn)換成酯和酰胺的方法明顯合成效率不高。因此，提出從簡單原料起始、符合原子經(jīng)濟性的合成路線很有必要。

三、發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服上述方法的局限性，提供一種合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺的合成方法學。新的合成方法學采用催化量或摩爾量三價鐵鹽為反應(yīng)催化劑，實現(xiàn)從α、β-不飽和酮和3-胺基-3-氧代丙酸酯或丙二酰胺‘一鍋煮’合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺。

本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯的方法是從α、β-不飽和酮和3-胺基-3-氧代丙酸酯在酸性溶劑中三價鐵鹽催化下‘一鍋煮’合成(反應(yīng)式1)。這種‘一鍋煮’合成法包括α、β-不飽和酮和3-胺基-3-氧代丙酸酯分子間Michael加成、分子內(nèi)酮-酰胺成環(huán)和烯-內(nèi)酰胺的脫氫芳構(gòu)化等串聯(lián)反應(yīng)。

在同樣反應(yīng)條件下(酸性溶劑和三價鐵鹽催化劑)，從α、β-不飽和酮和丙二酰胺合成2-氧代-3-吡啶甲酰胺。

反應(yīng)式1

‘一鍋煮’法合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺的過程中：原料α、β-不飽和酮和3-胺基-3-氧代丙酸酯或丙二酰胺的摩爾比例為1∶1至1∶5，其中底物3-胺基-3-氧代丙酸酯可以是3-胺基-3-氧代丙酸甲酯、3-胺基-3-氧代丙酸乙酯和3-胺基-3-氧代丙酸芐酯。使用催化劑為三價鐵鹽，可以是三氯化鐵、三溴化鐵、硝酸鐵、磷酸鐵、硫酸鐵和氧化鐵等；催化劑用量為0.1當量至5當量。反應(yīng)溶劑是質(zhì)子酸溶劑，碳鏈為C₁-C₄；可以是甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸。反應(yīng)時間為10分鐘至24小時。反應(yīng)溫度為室溫(25℃)至溶劑回流溫度。反應(yīng)后需要用稀酸溶液淬滅反應(yīng)；使用的酸性溶液可以是0.1M至12M鹽酸溶液，或者0.1M至6M硫酸溶液。然后有機溶劑進行提取，溶劑包括二氯甲烷、三氯甲烷和1，2-二氯乙烷等鹵代烴溶劑或者是上述溶劑與甲醇的混合溶劑，鹵代烴和甲醇的混合比例為10∶1至1∶1。提取液濃縮后，濃縮液為2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺的粗產(chǎn)品。