[發明專利]27-去甲西羅莫司的制備方法

有效

• 申請號: 200810019079.7
• 申請日: 2008-01-11
• 公開（公告）號: CN101481382A
• 公開（公告）日: 2009-07-15
• 發明（設計）人: 胡方劍;張昀;佘進;王彥廣
• 申請（專利權）人: 杭州中美華東制藥有限公司
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18;A61P31/00;A61P37/00
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司
• 代理人: 徐冬濤

技術領域：

本發明涉及一種西羅莫司雜質的制備方法，更具體地說涉及27-去甲西羅莫 司的方法。

背景技術

27-去甲西羅莫司是一種大環內酯類化合物，有一定的免疫抑制活性和抗菌 活性。目前，除了有文獻報導利用微生物發酵方法制備27-去甲西羅莫司外，尚 未有直接用化學方法制備27-去甲西羅莫司的文獻報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一種直接用化學方法制備27-去甲西羅莫司的方法。

本發明選擇西羅莫司為原料，在合適的溶劑中與路易斯酸反應去甲基，對 路易斯酸用量、溶劑、反應時間和反應溫度進行控制，可得到27-去甲西羅莫司。

本發明公開了一種直接用化學方法制備27-去甲西羅莫司的方法：以路易斯 酸類化合物為去甲試劑，經化學反應獲得27-去甲西羅莫司，其反應式如下：

具體地說，直接用化學方法制備27-去甲西羅莫司的方法，包括以下步驟：

1)將西羅莫司溶于無水乙腈得溶液A；

2)路易斯酸類化合物溶于無水乙腈得溶液B，按摩爾比計，所述的路易斯酸類 化合物與西羅莫司為1∶0.5-5；所述路易斯酸類化合物為AlCl₃-Bu₄NI、 AlCl₃-NaI-15冠-5或AlCl₃-KI-18冠-6中的任一種；

3)將溶液B逐滴加入溶液A中，溫度維持在0～5℃，反應8～16小時；

4)除去路易斯酸，經用PLC分離得到27-去甲西羅莫司；

其中所述的無水乙腈的量，按摩爾體積比計，西羅莫司物質的量與無水乙 腈總體積的比為1mol/10～150L。

其中所述的路易斯酸類化合物與西羅莫司的比，按摩爾比計，優選為1∶ 0.5-1.5。

其中所述的路易斯酸類化合物為優選為AlCl₃-Bu₄NI。

其中所述的無水乙腈的量為，西羅莫司物質的量與無水乙腈總體積，按摩 爾體積比計，優選為1mol/10～50L。

還可以如下的方法直接用化學方法制備27-去甲西羅莫司，包括以下步驟：

1)將西羅莫司溶于無水二氯甲烷；

2)滴加BBr₃的二氯甲烷溶液，按摩爾比計，西羅莫司與BBr₃比例為4～20，反 應溫度為-50～-40℃，反應時間為4～10小時

3)除去BBr₃，經HPLC分離得到27-去甲西羅莫司。

其中所述西羅莫司物質的量與無水二氯甲烷總體積比，按摩爾體積比計， 為1mol/20～100L，優選1mol/25～100L。

其中，按摩爾比計，所述的西羅莫司與BBr₃比例優選為5～10。

其中，所述的反應溫度優選為-50～-20℃。

本發明方法，從初始原料西羅莫司算起，一步反應就可得到27-去甲西羅莫 司，所用步驟少，試劑廉價，簡單可行。

具體實施方式

實施例1

1.83g西羅莫司(2mmol)溶于40ml無水乙腈得溶液A，0.267g(2mmol)三 氯化鋁和0.739g(2mmol)四丁基碘化銨溶于15ml無水乙腈得溶液B，在氮氣保 護下，將溶液B逐滴加入溶液A中，控制溫度維持在3℃左右，反應進行12小 時后，滴加飽和碳酸氫鈉溶液分解三氯化鋁，室溫下蒸除反應液中的乙腈，加 入50ml二氯甲烷，所得溶液分別用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，分液，有機層 用無水硫酸鈉干燥，蒸干。經HPLC分離得到27-去甲西羅莫司0.072克，收率為 4.0％。

實施例2

1.83g西羅莫司(2mmol)溶于15ml無水乙腈得溶液A，0.134g(1mmol)三 氯化鋁和0.370g(1mmol)四丁基碘化銨溶于5ml無水乙腈得溶液B，在氮氣保護 下，將溶液B逐滴加入溶液A中，控制溫度維持在2℃左右，反應進行8小時 后，用實施例1相同方法，除去路易斯酸。經HPLC分離得到27-去甲西羅莫司 0.049克，收率為2.7％。

實施例3