[發明專利]色胺酮系列制劑的制備工藝及其應用

無效

• 申請號: 200810017395.0
• 申請日: 2008-01-24
• 公開（公告）號: CN101273977A
• 公開（公告）日: 2008-10-01
• 發明（設計）人: 王四旺;楊倩;王劍波;謝艷華;繆珊;孫紀元
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第四軍醫大學
• 主分類號: A61K9/30
• 分類號: A61K9/30;A61K47/48;A61K47/40;A61K31/404;A61P35/00;A61P31/04
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所屬技術領域

本發明色胺酮系列制劑涉及治療腫瘤、結腸炎、霉菌感染的緩釋片劑、緩釋膠囊和注射劑系列制劑。

背景技術

色胺酮(tryptanthrin)在一些產藍植物如馬藍、蓼藍、菘藍等及部分微生物中能分離提取得到。色胺酮主要有抗癌、抗炎癥、抗真菌等活性。色胺酮為黃色的針狀結晶，溶點267～369℃，分子式為C₁₅H₈N₂O₂，現可人工合成，工業產品含量高達97～99％。

腫瘤、結腸炎和霉菌感染是臨床常見病和多發病。特別是腫瘤，全世界每年因癌癥死亡人數多達600萬，新發病例超過800萬，且發病率還在逐年增加；而結腸炎和霉菌感染嚴重的危害著人們的健康，且無特效治療藥物。因此，抗腫瘤和有效治療結腸炎、霉菌感染藥物擁有巨大市場。目前，國內外文獻及我們的研究證實，色胺酮對白血病等腫瘤、結腸炎和霉菌感染等疾病具有明顯治療作用。本發明旨在采用現代制劑工藝和技術創制新藥，為廣大白血病等腫瘤、結腸炎和霉菌感染患者提供高效、低毒、使用方便的系列制劑，對于解除患者疾苦和保障人們的健康具有重要和現實意義。

發明內容

本發明的目的是：提供一種用色胺酮作主要原料治療白血病等腫瘤、結腸炎、霉菌感染的緩釋片、緩釋膠囊和注射劑，其生產成本低，含量穩定、質量可控，應用前景廣闊。

為了實現上述目的，本發明采取的技術方案是：色胺酮選用植物提純物或人工合成的工業產品，C₁₅H₈N₂O₂含量為97～99％，其中色胺酮緩釋片的制備工藝是以2-羥丙基-β-環糊精將色胺酮包合，過篩后與其它輔料混合均勻，直接壓片，將片芯置包衣鍋內，用緩釋包衣液噴霧包衣，得成藥；色胺酮膠囊緩釋劑的制備工藝是以2-羥丙基-β-環糊精包合色胺酮所得到的疏松狀白色粉末與微晶纖維素粉末按比例混勻，用K-30聚維酮溶液造粒，經擠出機擠出，在滾圓機內成球，得包衣微丸，干燥，以緩釋包衣液進行包衣，包衣后的微丸裝入硬膠囊即得成藥；色胺酮注射用凍干粉針劑的制備工藝是將維生素C加無菌生理鹽水加熱攪拌使其溶解，加活性炭脫色，趁熱過濾去炭除菌備用，2-羥丙基-β-環糊精生理鹽水溶液加熱至90℃，緩慢滴入色胺酮二甲基亞風溶液攪拌，除菌后再加入上述維生素C溶液，混勻，加無菌生理鹽水調整混合液至1000mL，分裝于500～1000只滅菌管制瓶中，在凍干機中冷凍干燥20～24h，沖氮氣，壓蓋，密封，得色胺酮注射用凍干粉針劑成品；色胺酮注射用乳劑的制備工藝是將色胺酮、大豆卵磷脂和膽固醇混勻，加適量氯仿溶解后在旋轉蒸發儀上成膜，抽干氯仿，干膜置于磷酸鹽緩沖液中超聲使其完全溶解，再加磷酸鹽緩沖液至1000毫升，超慮膜過慮除菌，分裝于200～500只滅菌管制瓶中，壓蓋，密封，得色胺酮注射用乳劑，即得成品。

據報道蓼黃中色胺酮具有誘導白血病細胞凋亡的作用，其臨床應用尚在研究中。Kimoto等也發現蓼屬植物蓼藍中的一種具有生物活性的成分，是青黛植物家族中的一員，并且在體外對多種人體白血病細胞具有殺傷作用，其作用可能與色胺酮能導致白血病細胞的線粒體顯著膨脹和破壞有關；研究結果表明，低濃度的色胺酮可以誘導白血病細胞的差異但是高濃度的色胺酮將會利用細胞程序死亡殺死白血病細胞，可能是通過一條caspasse-3/Fas抗原途徑。2001年Koya?Miyata等研究結果表明色胺酮對氧化偶氮甲烷引起的腸道腫瘤具有預防作用。最近的研究表明色胺酮對多藥耐藥性的癌細胞有抑制作用，對阿霉素治療乳腺癌細胞的耐藥性有逆轉作用。

以前人們曾用馬藍的新鮮汁液醫治運動員的腳傷，后來人們從馬藍中分離得到色胺酮，并且發現其具有抑制皮膚真菌的活性。經抗真菌實驗，發現色胺酮對多種皮膚病真菌有較強的抑菌作用，其最小抑菌濃度為5ug/ml。

一氧化氮和前列腺素是幾種炎癥疾病的致病因子。它們是巨噬細胞通過一氧化氮合成酶和環氧加酶在炎癥部位合成的兩種多效遞質。2000年Tatsuya等和Danz等發現色胺酮在一定劑量范圍內可抑制一氧化氮的合成，色胺酮是通過抑制可誘導一氧化氮合成酶的基因表達來達到抑制一氧化氮合成的目的。而色胺酮抑制前列腺素的產生機制與抑制一氧化氮的合成不同，它是通過抑制環加氧酶活性來抑制前列腺素的產生，從而發揮抗炎作用的。

具體實施方案

色胺酮系列制劑選用植物提純物或工業合成的色胺酮作為主要藥用原料，制備成各種制劑，其具體制備工藝分別介紹如下。

1、色胺酮緩釋片的制備工藝