[發明專利]頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉混粉的制備方法

有效

• 申請號: 200810016692.3
• 申請日: 2008-06-12
• 公開（公告）號: CN101297809A
• 公開（公告）日: 2008-11-05
• 發明（設計）人: 王勇進;杜海生;徐紅梅
• 申請（專利權）人: 齊魯安替制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/546
• 分類號: A61K31/546;A61K31/43;A61K9/14;A61P31/04
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司
• 代理人: 寧欽亮

技術領域

本發明涉及一種制備頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉混粉的方法，尤其涉及通過凍干法制備頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉的混粉產品，屬于醫藥技術領域。

背景技術

頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉是復合制劑，抗菌活性高于頭孢哌酮鈉，由輝瑞公司開發上市，商品名為舒普深(Sulperazon)。舒巴坦為廣譜酶抑制劑同時具有較弱的抗菌活性，對金葡菌及多數陰性桿菌產生的β-內酰胺酶具有強大的不可逆的抑制作用，但對某些陰性桿菌染色體介導的β-內酰胺酶無活性。頭孢哌酮是一個第三代頭孢菌素，對β-內酰胺酶的穩定性較差，二者聯合，不但對陰性桿菌顯示明顯的協同抗菌活性，聯合后的抗菌作用是單獨頭孢哌酮的4倍。

目前臨床使用的頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉是由無菌頭孢哌酮鈉與無菌舒巴坦鈉按重量比2∶1或1∶1混粉后再無菌分裝所得。物理混合需要特殊的混粉設備，且頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉的密度、粉體流動性對混粉的均一性會產生影響。

CN101036654(200610034315.3)公開了一種頭孢哌酮舒巴坦藥物復方制劑，是由頭孢哌酮酸、舒巴坦和助溶劑組成，其三者的重量比為：8～1∶1∶6～0.06。其制備方法是無菌混合機械分裝。該復方制劑產品質量在有效期內比頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉穩定。CN101143146(200610021831.2)公開了一種頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉的組合物，所述的頭孢哌酮鈉和所述的舒巴坦鈉的重量比為3∶1，在抗菌藥效方面與市售的1∶1或2∶1的頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉復方制劑療效相當。其制備方法是將原料藥頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉直接混合。

發明內容

本發明針對現有技術的不足，提供一種簡單且適于工業化生產的頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉混粉產品的制備方法。

發明概述

本發明采用凍干法制備頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉混粉。凍干是將含水物質先凍結成固態，而后使其中的水分從固態升華成氣態，以除去水分而保持物質的方法。凍干法廣泛應用于抗生素和其它藥品的生產中，其優點在于不破壞對熱不穩定的物質，凍干產品溶解速度快。

發明詳述

本發明的技術方案如下：

一種頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉混粉的制備方法，其特征是將頭孢哌酮酸、舒巴坦酸與成鹽劑在水中反應成鹽后溶解于水中，通過凍干工藝得到均一的產品，具體步驟如下：

(1)控溫0～10℃，將頭孢哌酮酸與舒巴坦酸重量比(按折純計)0.9～2.1∶1制成20-40％wt的水溶液，成鹽劑調節料液pH至6.0-6.5，用0.22μm濾膜過濾至凍干箱中；

(2)在2-3小時內降溫至-40～-50℃或者更低，保持2～3小時；

(3)開啟真空并達到壓力0.10mbar～0.30mbar真空干燥，將設定溫度升至5～15℃，維持至少2小時，然后再將設定溫度升至30～40℃，維持至少10小時以保證水分升華徹底；

(4)升溫至50～55℃干燥至水分小于2.0％wt即得。

上述成鹽劑優選碳酸氫鈉或碳酸鈉。

優選的，步驟(1)中頭孢哌酮酸與舒巴坦酸重量比(按折純計)為1.95-2.05∶1。

優選的，步驟(1)中頭孢哌酮酸與舒巴坦酸重量比(按折純計)為0.95-1.05∶1。

采用本發明所述方法不需要使用有機溶劑，對環境的污染很低，凍干工藝收率穩定，成本較低；且制得的凍干混粉產品均一性良好，溶解速度快，化學質量穩定，適合大規模生產需要。

采用本發明所述方法制備的頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉混粉，經測試其穩定性如下：

表1、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(2∶1)混粉質量及2～8℃長期存放的穩定性變化

以上表1中頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(2∶1)為折純計算的重量比。

表2、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(1∶1)質量及2～8℃長期存放的穩定性變化

以上表2中頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(1∶1)為折純計算的重量比。

具體實施方式

以下結合實施例對本發明進一步說明，但不限制本發明。

實施例1

控溫0～5℃，向200ml注射用水中加入頭孢哌酮酸74g、舒巴坦酸35g，加入碳酸氫鈉21.94g調節料液pH至6.37，通過0.22μm濾膜過濾至凍干箱中。2-3小時降溫至-45℃，保持2小時。開啟真空并達到0.10～0.30mbar進行真空干燥，將設定溫度升至10℃，維持3小時，將設定溫度升至40℃，維持12小時使水分升華徹底。升溫至55℃干燥10小時，檢測水分為0.76％，降溫至30℃，得產品108.5g。

實施例2