[發明專利]一種治療糖尿病的口服胰島素軟膠囊及其制備方法

有效

• 申請號: 200810015284.6
• 申請日: 2008-04-18
• 公開（公告）號: CN101259115A
• 公開（公告）日: 2008-09-10
• 發明（設計）人: 范圣剛;唐永和
• 申請（專利權）人: 范圣剛
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K38/28;A61K47/24;A61K47/42;A61P3/10
• 代理公司: 煙臺信合專利代理有限公司
• 代理人: 遲元香

技術領域：

本發明涉及醫藥技術領域，具體地講是一種治療糖尿病的口服胰島素多肽軟膠囊及其制備方法。

背景技術：

目前糖尿病是繼心腦血管疾病、癌癥之后的第三大常見病。國際糖尿病聯盟大會1998年統計，全世界糖尿病人1.2億以上，美國最新統計為1700萬人，我國有近400萬人，且每年以3％的速度遞增。

糖尿病分I型(10％)和II型(90％)。I型患者每天必須注射胰島素；II型患者中約40-50％需要胰島素的輔助治療。全世界約7200萬糖尿病患者需要胰島素治療，中國約6000萬人需要使用胰島素。胰島素在糖尿病治療中具有不可替代的作用，是治療糖尿病的核心藥物。

現有的胰島素給藥方式是肌注、皮注、靜注以及各類噴劑或吸入劑。國際上，美國等發達國家投入大量的資金研究開發多種形式的非注射制劑，如胰島素干粉吸入式制劑(美國禮來公司)、胰島素噴霧式制劑(美國Generex生物技術公司)、口服胰島素膠囊(美國Emisphere公司)等，我國近年來緊跟世界科技發展前沿，大力研究胰島素新式給藥方式和新制劑，如胰島素噴霧式制劑(武漢華中科技大學技術公司)、口服胰島素顆粒劑膠囊(北京沃華生物技術公司)、口服胰島素油乳劑(清華大學)。上述這些非注射胰島素新劑型大體上分為兩類：第一類是吸入劑或噴霧劑，仍屬于外周給藥方式，雖然減輕患者使用時的痛苦，但仍無法避免外周給藥的種種弊端及并發癥。第二類如片劑、顆粒劑、油乳劑等口服劑型，這些劑型都要求能保護胰島素在胃腸道內不受破壞，使胰島素按生理條件下如內吞方式等進入細胞，再以“膜融合”和“外吐”等細胞過程進入肝門靜脈和肝臟，以上制劑效果不理想，此外，以上制劑有的還含有非生物成分，長期服用對機體有一定影響。

以往20多年大量試驗已證明，口服脂質體胰島素劑型是最早經動物實驗證明成功的融合之一。從1976年英國著名脂質體研究先驅Gregoriadis首先報道它可以降低大鼠血糖以來，全球近十家實驗室不斷報道口服脂質體胰島素方面的研究對胃酸、膽酸鹽和胃腸道消化酶穩定。但是仍普遍存在三個難題，即(1)包封率低，一般在20-40％左右，(2)相對藥物等效性和相對生物利用度低，少于5％；(3)穩定性不好，工業化生產問題未獲解決。

發明內容：

本發明的目的是克服上述已有技術的不足，而提供一種治療糖尿病的口服胰島素軟膠囊。

本發明的另一目的是提供一種治療糖尿病的口服胰島素軟膠囊的制備方法。

本發明主要解決現有的胰島素給藥方式存在弊端及并發癥、效果不理想、對機體有影響及脂質體胰島素的包封率低、相對藥物等效性和相對生物利用度低及穩定性差等問題。

為了達到上述目的，本發明是這樣實現的：一種治療糖尿病的口服胰島素軟膠囊，其特征在于它是由胰島素溶于HCL，再與PBS溶液混合；由膽固醇與大豆磷脂、蛋磷脂酰膽堿、磷脂酰二醇胺混合后溶于乙醚中；將上述兩種溶液混合然后在水浴中減壓蒸去乙醚，冷凍干燥后，得到胰島素脂質體微囊，把微囊分散于含表面活性劑及助懸劑的精制植物油中，胰島素油溶液用明膠材料制成軟膠囊，膠囊外層包復PH敏感凝膠層。

本發明的一種治療糖尿病的口服胰島素軟膠囊的制備方法，其特征在于它包括如下工藝步驟：

a將80-320mg胰島素加入10-100ml?0.05mol/L的HCL中充分溶解完全，再與60-140ml?PH為7.4的PBS溶液混合均勻；

b將膽固醇與大豆磷脂、蛋磷脂酰膽堿、磷脂酰二醇胺的混合物1-10g溶于10-150ml乙醚中，充分溶解混合均勻；

c再把a、b得到的溶液倒入容器中充分混合均勻然后把溶液放在10-16℃的水浴中2-4小時，減壓蒸去乙醚；

d將得到的濃縮液冷凍干燥后，得到胰島素脂質體微囊，把微囊均勻地分散于含有0.1-3％的表面活性劑及1-7％的助懸劑的精制植物油中，使每毫升植物油中含有6-80個國際單位的胰島素；

e將上述的胰島素油溶液用明膠材料制成軟膠囊，在膠囊外層包復PH敏感凝膠層，每粒含有3-20個國際單位的胰島素。

本發明所述的表面活性劑為司盤-80，助懸劑為鯨蠟醇。