[發(fā)明專(zhuān)利]一種頭孢克肟緩釋片及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810013980.3
• 申請(qǐng)日: 2008-01-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101496791A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-08-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李斌;安芳賢
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 濟(jì)南百諾醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/22
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/22;A61K47/32;A61K47/36;A61K47/38;A61K31/546;A61P31/04
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• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種頭孢克肟的緩釋單層片及其制備方法。

背景技術(shù)

頭孢克肟(Cefixime)化學(xué)名為(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧亞胺基)乙酰胺]-8-氧-3-乙烯-5-硫-1-氮雜二環(huán)[4，2，0]八元-2-烯-2-羧酸三水合物。它是一種白色至淡黃色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭或稍有特殊氣味，在甲醇中易溶，在乙醇、水中微溶，在氯仿、乙醚中不溶。

頭孢克肟是第三代口服頭孢菌素類(lèi)抗生素，通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成發(fā)揮抗菌活性，具有廣譜、高效、體內(nèi)分布廣、組織穿透性強(qiáng)、對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。適用于由鏈球菌、肺炎球菌、淋球菌、大腸桿菌、克雷白桿菌、沙雷菌、變形桿菌、流感桿菌所致的感染。目前，頭孢克肟已有片劑、膠囊劑、顆粒劑、分散片、口崩片、混懸劑等多種口服速釋劑型上市，但是尚沒(méi)有頭孢克肟緩釋制劑的上市報(bào)道。

研究開(kāi)發(fā)一種頭孢克肟緩釋制劑的合理性一方面在于，與氨基糖甙類(lèi)不同，頭孢菌素類(lèi)抗微生物活性不依賴(lài)其濃度，而屬于時(shí)間依賴(lài)性抗生素，即在達(dá)到抗菌閾濃度(最小抑菌濃度MIC)后，繼續(xù)增加藥物濃度，其殺菌率與殺菌程度保持相對(duì)不變，若藥物濃度高于MIC的時(shí)間越長(zhǎng)，療效越好；同樣是由于與氨基糖甙類(lèi)不同，頭孢菌素類(lèi)的殺菌動(dòng)力學(xué)緩慢，且需要在一定的滯后時(shí)間內(nèi)維持有效藥物濃度。頭孢菌素類(lèi)的這些特點(diǎn)為開(kāi)發(fā)口服頭孢菌素緩釋、控釋制劑提供了依據(jù)。該類(lèi)藥物中已經(jīng)在國(guó)內(nèi)外上市并具有一定臨床價(jià)值的例子有緩釋頭孢氨芐和頭孢克洛。另一方面在于，臨床應(yīng)用抗菌藥物治療的目的是清除病原菌，以獲得最大療效并使不良反應(yīng)降至最低，同時(shí)還要減少耐藥菌的產(chǎn)生。因此開(kāi)發(fā)一種時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物，如頭孢克肟的理想緩釋制劑，盡可能使血藥濃度維持在一個(gè)超出MIC的低水平，從而避免常規(guī)制劑血藥濃度在超出MIC后較高水平的波動(dòng)，可最大程度發(fā)揮治療目的，減少毒性(降低不良反應(yīng))，降低耐藥菌產(chǎn)生，更好地確保臨床應(yīng)用抗菌藥物目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。

頭孢克肟的生物半衰期較短，因此在現(xiàn)有技術(shù)中推薦每日給藥2次。這種給藥方式導(dǎo)致給藥后出現(xiàn)如上述傳統(tǒng)常規(guī)制劑血藥濃度波動(dòng)較大等缺點(diǎn)。為了延長(zhǎng)給藥時(shí)間，而維持有效殺菌濃度，有人采用高劑量頓服的方法。但高濃度藥物勢(shì)必帶來(lái)安全性和降低效價(jià)方面的問(wèn)題。

為此，國(guó)內(nèi)外研究人員根據(jù)頭孢克肟用于治療感染的特殊性，研制出了由速釋部分和緩釋部分組成的頭孢克肟緩釋片，例如專(zhuān)利申請(qǐng)US20040005361公開(kāi)了一種由速釋顆粒和緩釋顆粒混合壓制的頭孢克肟緩釋片；CN101084904公開(kāi)了一種由含頭孢克肟的速釋層和緩釋層組成的雙層片，期望快速達(dá)到有效血藥濃度，同時(shí)又在以后較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持有效血藥濃度。US20040005361和CN101084904所公開(kāi)的頭孢克肟緩釋片的制備工藝相對(duì)較繁瑣，工業(yè)化難度較大。

為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，取得理想的體內(nèi)血藥濃度，同時(shí)又可簡(jiǎn)化頭孢克肟緩釋片生產(chǎn)過(guò)程，本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢克肟單層緩釋片，使頭孢克肟緩慢釋放并維持較為平穩(wěn)的血藥濃度和更長(zhǎng)的作用時(shí)間，可以減少給藥頻次，達(dá)到每日一次，從而改善病人的依從性，并減少不良反應(yīng)發(fā)生率，最終為臨床提供一種更加安全的頭孢克肟候選藥物。

發(fā)明內(nèi)容

為了使頭孢克肟的釋放符合緩釋的要求，并保證血藥濃度較長(zhǎng)時(shí)間維持在有效殺菌濃度之上，本發(fā)明的緩釋片采用下述重量配比的原輔料組成：

頭孢克肟(以無(wú)水物計(jì))??????????????200份

至少一種藥學(xué)上可接受的緩釋材料?????20～200份

至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑???????20～400份

至少一種藥學(xué)上可接受的增溶劑???????5～100份

所述的緩釋材料選自高分子聚合物纖維素醚類(lèi)衍生物、交聯(lián)聚丙烯酸樹(shù)脂、丙烯酸樹(shù)脂、可降解生物多聚糖等。其中纖維素醚衍生物選自羧甲基纖維素(CMC-Na)、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羥丙甲纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)。最優(yōu)選粘度范圍為100mPa.s～15000mPa.s的羥丙甲纖維素，即甲氧基含量為19～24％重量，且羥基丙氧基含量為4～12％重量的羥丙甲纖維素。通過(guò)選擇羥丙甲基纖維素的粘度和用量可以調(diào)節(jié)所需制劑的緩釋程度。優(yōu)選羥丙甲纖維素的用量為25～150份。更優(yōu)選羥丙甲纖維素的用量為30～100份。

所述的交聯(lián)聚丙烯酸樹(shù)脂選自卡波姆(Carbomer)971P、974P、934P等。