[發(fā)明專利]含三唑環(huán)萘酰亞胺抗腫瘤化合物及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810011700.5
• 申請(qǐng)日: 2008-06-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101284827A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-10-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李曉蓮;袁玉坤;錢(qián)旭紅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 大連理工大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D401/04
• 分類號(hào): C07D401/04;A61K31/4439;A61P35/00
• 代理公司: 大連星海專利事務(wù)所
• 代理人: 花向陽(yáng)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類含三唑環(huán)萘酰亞胺抗腫瘤化合物及其制備方法，其屬于生物有機(jī)合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)

在芳環(huán)上引入含氮雜原子取代基的單萘酰亞胺類化合物具有良好的抗癌活性，其中活性最好的amonafide(N-(β-二甲基氨基乙基)-3-胺基-1，8-萘酰亞胺)(Malviya?V?K，Liu?P?Y，Alberts?D?S，et?al.Am.J.Clin.Oncol.，1992，15：41-44.)和mitonafide(N-(β-二甲基氨基乙基)-3-硝基-1，8-萘酰亞胺)(Brana?M.F，SantosA.，Roldan?C.M.，et?al.Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.，1981，16，207-212)已經(jīng)進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)。該類化合物能夠有效地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，其作用機(jī)理是嵌插入DNA的堿基對(duì)之間，抑制DNA和RNA的合成，并能夠抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II，從而達(dá)到抑制腫瘤的目的。

由此可以得知，如果在芳環(huán)上5位引入具有良好生物活性的含氮基團(tuán)，提高其對(duì)DNA的嵌插能力，從而提高其抗腫瘤活性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所述的含三唑環(huán)萘酰亞胺抗腫瘤化合物主要在芳環(huán)體系上的5位引入五元三唑環(huán)，通過(guò)芳環(huán)取代基的形式設(shè)計(jì)合成了一類新型的含有1，2，3-三唑環(huán)類萘酰亞胺化合物。其目的是：通過(guò)鏈接反應(yīng)(Click?chemistry)設(shè)計(jì)合成了一類含有1，2，3-三唑環(huán)的萘酰亞胺化合物，試驗(yàn)證明其對(duì)體外腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制能力。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是：一類含三唑環(huán)萘酰亞胺抗腫瘤化合物，其化學(xué)分子結(jié)構(gòu)通式如下：

式(1)中：

R₁為C1-C6烷基、或或苯環(huán)。

其中，R₅，R₆均同為甲基、乙基，或R₅+R₆為哌嗪環(huán)、嗎啉環(huán)、硫代嗎啉環(huán)，n＝2～4。

所述抗腫瘤化合物分別為N-(N^/，N^/-二甲基胺乙基)苯基三唑基萘酰亞胺、N-(N^/，N^/-二乙基胺乙基)苯基三唑基萘酰亞胺、N-丁基苯基三唑基萘酰亞胺、N-(2^/-羥基乙基)苯基三唑基萘酰亞胺、N-(2^/-哌嗪基乙基)苯基三唑基萘酰亞胺、N-(N^/，N^/-二甲基胺乙基)三唑基萘酰亞胺、N-(N^/，N^/-二乙基胺乙基)三唑基萘酰亞胺、N-丁基三唑基萘酰亞胺、N-(2^/-羥基乙基)三唑基萘酰亞胺、N-(2^/-哌嗪基乙基)三唑基萘酰亞胺。

所述的含三唑環(huán)萘酰亞胺抗腫瘤化合物的制備方法：以3-硝基-1，8萘酐為原料，在DMF溶劑中以Pd/C作催化劑于室溫，1.5MPa?H₂下還原3個(gè)小時(shí)，得到一中間化合物；此中間化合物于0～5℃懸浮在濃HCl中加入1倍摩爾量的亞硝酸鈉水溶液，半小時(shí)后加入1倍摩爾量的疊氮鈉水溶液，反應(yīng)1小時(shí)后，過(guò)濾得到另一中間化合物；此中間化合物通過(guò)“Click?Chemistry”反應(yīng)，即在CuSO₄和抗壞血酸鈉存在下，于溶劑叔丁醇和水中加入苯乙炔或通入乙炔氣，得到的產(chǎn)物與相應(yīng)的伯胺在乙醇中回流3小時(shí)即可得到以上所述的含三唑環(huán)的萘酰亞胺化合物。

下面介紹含三唑環(huán)萘酰亞胺抗腫瘤化合物合成路線：

式中R₁的定義與上文所述相同。

以3-硝基-1，8萘酐(化合物(2))為原料，依次經(jīng)過(guò)步驟a(步驟a的反應(yīng)條件：Pd/C催化劑，1.5MPa?H₂，室溫反應(yīng)3小時(shí))、步驟b(步驟b反應(yīng)條件：HCl/NaNO₂，冰水浴下反應(yīng)2小時(shí)后，滴加NaN₃溶液，在0～5℃下反應(yīng)1小時(shí))和步驟c(步驟c的反應(yīng)條件：t-BuOH/H₂O，在CuSO₄和抗壞血酸鈉存在下，加入苯乙炔，于室溫下反應(yīng)8小時(shí)。)得到化合物(3)。化合物(3)經(jīng)步驟d(步驟d的反應(yīng)條件：與H₂NR₁，在乙醇中回流3小時(shí))得到目標(biāo)化合物(4)。