[發(fā)明專利]抗結核藥物的復方制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810010531.3
• 申請日: 2008-03-04
• 公開（公告）號: CN101524355A
• 公開（公告）日: 2009-09-09
• 發(fā)明（設計）人: 龐大海;李妍妍;王卓;韓文忠;姜維鋼
• 申請（專利權）人: 沈陽紅旗制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/4965
• 分類號: A61K31/4965;A61K9/20;A61K9/48;A61K47/38;A61K47/12;A61P31/06;A61K31/496;A61K31/4409;A61K31/133
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技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，是抗結核藥物的復方制劑及其制備方法。

背景技術

結核病是由結核桿菌引起的慢性傳染病，可侵及許多臟器，以肺部受累形成肺結核最為常見，結核病既是一種古老的疾病，又是目前全球所面臨的一個緊迫的公共衛(wèi)生和社會問題。二十世紀九十年代以后，全球結核病的發(fā)病率迅速回升。國際防癆協(xié)會和肺部疾病聯(lián)合會(IUATLD)和世界衛(wèi)生組織(WHO)將利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇、鏈霉素和氨硫脲這6種藥物列為主要的一線抗結核藥物。其中鏈霉素一般為注射用。氨硫脲在我國因毒副反應大，病人耐受性差而早已淘汰不用。

利福平(RFP)為利福霉素衍生物，對結核桿菌有強大的殺菌和滅菌作用，尤其是在殺菌速度和殺滅頑固菌方面作用更優(yōu)于異煙肼。RFP口服后迅速吸收，分布于全身組織，1～2h達血濃高峰，半衰期3～8h，主要由肝臟代謝后從膽汁和尿液中排出。RFP在人體內存在“肝腸循環(huán)”，故能在人體中維持較高濃度。單用RFP極易迅速產生高度耐藥，且與其它利福霉素類藥物存在交叉耐藥，但與其它抗核藥物無交叉耐藥，聯(lián)合用藥可以防止和減少耐藥產生。

異煙肼(INH)長期以來因其高效、低毒、方便、價廉等優(yōu)點成為結核病化療首選藥物。異煙肼對結核桿菌具有強大的殺菌作用，能迅速穿透病變組織，不受環(huán)境pH的影響，對細胞外生長旺盛的結核桿菌殺菌作用最強，對細胞內緩慢生長的頑固菌也有較強的殺滅作用。口服吸收良好，1～2h達血濃高峰，平均半衰期為6h左右，主要由肝臟代謝后經腎從尿中排出。單用INH很快出現(xiàn)耐藥，但與其它抗結核藥物無交叉耐藥，聯(lián)合用藥可以防止和減少耐藥產生。

吡嗪酰胺(PZA)原僅作為二線藥物謹慎使用。上世紀70年代起，人們對吡嗪酰胺的評價有了極大的提高，現(xiàn)被公認為是短程化療中不可缺少的重要藥物。吡嗪酰胺抗菌作用的強弱與環(huán)境的酸堿度密切相關。pH≥7時幾乎無作用，pH在5～5.5之間時作用最強，具有獨特的滅菌作用。細胞內為酸性環(huán)境，吡嗪酰胺在細胞內所需的抑菌濃度僅為細胞外的1/10。在吞噬細胞內的結核桿菌由于缺氧和pH值低而代謝緩慢，多數(shù)殺菌藥物難以起到作用，但吡嗪酰胺對此類頑固菌最為有效。吡嗪酰胺的這一特點對縮短療程和減少遠期復發(fā)起著至關重要的作用。

鹽酸乙胺丁醇(EMB)對結核桿菌的抗菌作用較弱，僅對各種生長繁殖狀態(tài)的結核桿菌有作用，對靜止狀態(tài)的細菌幾無影響，與其他抗結核藥物無交叉耐藥，尤其適用于不能耐受鏈霉素注射的患者，可取代鏈霉素聯(lián)合應用于結核病化療的強化期。鹽酸乙胺丁醇口服后2～4h達血濃高峰，半衰期3～4h，大部分以原形經腎從尿中排出。鹽酸乙胺丁醇產生耐藥的速度相對較慢，由于其毒副作用較少，常用以替代對氨基水楊酸(PAS)作為化療方案中的配伍藥使用。

近年來耐藥性問題越發(fā)突出。非正規(guī)用藥是產生耐藥性的主要原因，而缺乏對結核病人嚴格管理的制度和措施，是導致不正規(guī)用藥的重要原因。另外，當前抗結核藥物服藥量多，劑型大，服藥方法繁瑣也是難以取得患者密切合作、不易完成正規(guī)化療的一個不容忽視的因素。因此開發(fā)服用簡便的新型抗結核藥物具有重要的現(xiàn)實意義。直接觀察下的短程督導化療策略(DOTS)是WHO推薦的全球結核病控制策略。抗結核固定劑量復合劑對簡化服藥方法，推行DOTS策略，控制結核病流行具有重要意義。為此世界衛(wèi)生組織及國際防癆協(xié)會和肺部疾病聯(lián)合會推薦用固定劑量復合劑代替單藥作為結核病人的首選治療藥物。

在抗結核復方制劑方面已有部分專利報道。如印度專利NO.181730公開了2種濕法制粒的方法來制備復方制劑。其一是先將利福平與鹽酸乙胺丁醇進行制粒，再將異煙肼與吡嗪酰胺進行制粒，最后將兩種顆粒按一定配比混合均勻；其二是先將利福平單獨進行制粒，再將其他三種藥物進行制粒，最后將兩種顆粒按一定配比混合均勻。該發(fā)明需要兩次進行制粒。

國際專利WO?02/087547中，公開了幾種濕法制粒的方法制備抗結核復方制劑。其中可以采用3步制粒法，即將利福平，鹽酸乙胺丁醇分別單獨進行制粒，異煙肼、吡嗪酰胺共同進行制粒，再將上述三種顆粒按處方比例進行混合；4步制粒法，即將四種主藥成分分別制粒后再按處方比例進行混合。該發(fā)明需要3～4次的制粒才能制得利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇四種成分組成的復方制劑。