[發(fā)明專利]用含量86%的鵝去氧膽酸生產(chǎn)熊去氧膽酸的生產(chǎn)方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810010076.7
• 申請日: 2008-01-10
• 公開（公告）號: CN101215311A
• 公開（公告）日: 2008-07-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 姚鳳云
• 申請（專利權(quán)）人: 遼寧百隆生物工程有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;C07J75/00
• 代理公司: 遼寧沈陽國興專利代理有限公司
• 代理人: 姜婷婷

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種治療膽結(jié)石、保肝護肝藥物的制備方法，尤其涉及一種用含量86％的鵝去氧膽酸生產(chǎn)熊去氧膽酸的生產(chǎn)方法。

背景技術(shù)

熊去氧膽酸化學(xué)名稱為：3α，7β-二羥基-5β-膽烷酸，與鵝去氧膽酸、牛羊膽酸的分子式相同，立體結(jié)構(gòu)不同，化學(xué)上把這兩種化合物的結(jié)構(gòu)關(guān)系稱為同分異構(gòu)體。本品是白色結(jié)晶粉末，無臭，味苦。易溶于乙醇、氯仿、冰醋酸、稀堿液，略溶于乙醚，難溶于水和稀礦酸，熔點203℃，[α]。+57°熊去氧膽酸(UDCA)是一種無毒性親水膽酸，能競爭性地抑制毒性內(nèi)源性膽酸在回腸的吸收，通過激活鈣離子、蛋白激酶C組成的信號網(wǎng)絡(luò)，并通過激活分裂活性蛋白激酶來增強膽汁淤積肝細胞的分泌能力，使血液及肝細胞中的內(nèi)源性蔬水膽酸濃度降低，達到抗膽汁淤積的作用。熊去氧膽酸還能競爭性地取代細胞膜和細胞器上的毒性膽酸分子，防止肝細胞和膽管細胞受到更多毒性膽酸的損害。在臨床上，熊去氧膽酸主要用于溶解膽固醇型肝膽結(jié)石，原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、慢性丙型肝炎，同時還用于酒精性肝病，非酒精性脂肪肝、良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥、先天性內(nèi)膽管囊性擴張癥。

熊去氧膽酸(UDCA)是熊膽汁中的有效成分，1927年日本人正田第一個把熊去氧膽酸分離純品結(jié)晶，1937年明確了化學(xué)結(jié)構(gòu)。

目前，國內(nèi)外大多數(shù)是采用膽酸為原料合成熊去氧膽酸，如果是采用膽酸為原料，必須還要進行4個步驟的酯化、乙酰化、氧化還原后得到鵝去氧膽酸后再合成熊去氧膽酸，不僅工藝工程復(fù)雜，成本高，而且所得的熊去氧膽酸純度低，最高只能達到95％的熊去氧膽酸。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，通過大量的摸索和試驗總結(jié)，提供了一種用含量86％的鵝去氧膽酸生產(chǎn)熊去氧膽酸的生產(chǎn)方法；解決了現(xiàn)有技術(shù)中熊膽藥材稀缺的問題，而且本發(fā)明的工藝簡單，成本低，提高了雄去氧膽酸的純度。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

本發(fā)明的生產(chǎn)方法包括下述步驟：

取含量為86％的鵝去氧膽酸5-20kg為原料，加入6-15倍量的甲醇，加熱60-70℃，溶解3-7小時；

將上述溶解后的溶液溫度降至5-10℃，然后加入7-12％的溴液，在5-10℃下反應(yīng)6-10小時；

將上述反應(yīng)完畢的溶液再加溫到50-60℃，然后加入碳酸鈉20-40kg，加水400-650kg過濾，棄掉過濾液，結(jié)晶在70-90℃真空干燥，得7-酮；

取上述7-酮6-12kg，加入叔丁醇20-40kg，升溫至50-70℃溶解，加入金屬鈉3-8kg，在70-100℃下攪拌1-3小時，然后停止攪拌，過濾，結(jié)晶在70-100℃真空干燥；

取上述結(jié)晶品6-12kg，加入20-50kg乙酸乙酯，再加入0.5-3kg三乙胺在40-75℃溶解，并攪拌1-3小時，然后用HCl調(diào)節(jié)PH2.5左右，過濾，濾液棄掉，結(jié)晶在70-100℃真空干燥，得熊去氧膽酸。

本發(fā)明的生產(chǎn)方法包括下述步驟：

取含量為86％的鵝去氧膽酸10kg為原料，加入10倍量的甲醇，加熱60℃，溶解5小時；

將上述溶解后的溶液溫度降至10℃，然后加入10％的溴液，在8℃下反應(yīng)8小時；

將上述反應(yīng)完畢的溶液再加溫到60℃，然后加入碳酸鈉30kg，加水500kg過濾，棄掉過濾，結(jié)晶在80℃真空干燥，得7-酮；

取上述7-酮10kg，加入叔丁醇30kg，升溫至60℃溶解，加入金屬鈉5kg，在90℃下攪拌2小時，然后停止攪拌，過濾，結(jié)晶在80℃真空干燥；

取上述結(jié)晶品10kg，加入30kg乙酸乙酯，再加入2kg三乙胺在60℃溶解，并攪拌2小時，然后用HCl調(diào)節(jié)PH2.5左右，過濾，濾液棄掉，結(jié)晶在80℃真空干燥，得熊去氧膽酸。

本發(fā)明的優(yōu)點和有益效果如下：

本發(fā)明利用86％的鵝去氧膽酸，通過反應(yīng)后得到熊去氧膽酸，然后再用乙酸乙酯進行分離得到純度98.5％的熊去氧膽酸，該生產(chǎn)方法工藝過程簡單，生產(chǎn)成本低，特別是采用了溴氧化法(國內(nèi)外大多數(shù)采用高錳酸鉀氧化法)，金屬鈉+叔丁醇還原法，再用乙酸乙酯分離方法合成生產(chǎn)的熊去氧膽酸純度高，達到了國際的先進水平。

本發(fā)明不僅解決了現(xiàn)有技術(shù)中熊膽藥材稀缺的問題，而且本發(fā)明生產(chǎn)工藝簡單，原料來源易得，成本低，提高了熊去氧膽酸的純度，生產(chǎn)運輸儲存無任何風(fēng)險，具有廣泛市場前景。

具體實施方式

本發(fā)明的各項技術(shù)指標及有益效果，參照國家標準進行了全面系統(tǒng)的檢驗，其檢測結(jié)果為了便于參照，列于下表：