[發明專利]纈沙坦的多晶型

無效

• 申請號: 200810003149.X
• 申請日: 2004-03-17
• 公開（公告）號: CN101265239A
• 公開（公告）日: 2008-09-17
• 發明（設計）人: I·魯克曼;E·弗爾亞克斯;T·科爾泰;J·阿倫希姆
• 申請（專利權）人: 特瓦制藥工業有限公司
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04;A61K31/41
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;李連濤

本申請為分案申請，原案申請的申請日為2004年3月17日，申 請號為200480012817.5(PCT/US2004/008322)，發明名稱為“纈沙坦 的多晶型”。

優先權

本申請書要求2003年5月28日提交的美國臨時申請序列號 60/473,640和2003年3月17日提交的美國臨時申請序列號60/455,286 的權益，上述所有的內容通過引用結合到本文中。

發明領域

本發明涉及纈沙坦的固態化學。

發明背景

纈沙坦，也稱為(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基 -N-[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基]-胺，具有下述結構：

分子式??????C₂₄H₂₉N₅O₃

分子量??????435.52

精確質量????435.227040

組成????????C66.19％?H6.71％?N16.08％?O11.02

熔點范圍????105-110℃

并以DIOVAN的商品名以游離酸上市。DIOVAN是纈沙坦的40mg、 80mg、160mg和320mg劑量口服片劑的處方藥。

多種參考文獻都公開了纈沙坦和/或其中間體，包括：美國專利 5,399,578號、5,965,592號、5,260,325號、6,271,375號、WO?02/006253 號、WO?01/082858號、WO?99/67231號、WO?97/30036號、Peter Bühlmayer等，Bioorgan和Med.Chem.Let.，4(1)29-34(1994)、Th. Moenius等，J.Labelled?Cpd.Radiopharm.，43(13)1245-1252(2000)， 以及Qingzhong?Jia等，中國醫藥工業雜志，，32(9)385-387(2001)， 上述所有文獻通過引用結合到本發明中。

纈沙坦是一種作用于AT1受體亞型的具有特異性血管緊張素II 拮抗劑活性的口服制劑。纈沙坦被指定用于治療高血壓。美國專利 6,395,728號涉及應用纈沙坦治療與高血壓相關的糖尿病。美國專利 6,465,502和6,485,745號涉及應用纈沙坦治療肺癌。美國專利 6,294,197號涉及應用纈沙坦的固體口服劑型。這些專利通過引用結 合到本發明中。

本發明涉及纈沙坦的固態物理性質。可以通過控制獲得固體形 態纈沙坦的條件來影響這些性質。例如，固態物理性質包括磨碎的 固體的流動性。流動性可影響藥物制備過程中處理原料的難易度。 當粉狀化合物的顆粒不能容易地互相流動，制劑師必須在制備片劑 或膠囊制劑時考慮這個事實，因為這個原因應用助流劑如膠態二氧 化硅、滑石粉、淀粉或磷酸三鈣可能是必需的。

所述藥物化合物的另一個重要的固態性質是其在水性液體中的 溶解率。活性成分在患者胃液中的溶解率可能具有治療結果，因為 它利用所述溶解率的上限使口服給藥的活性成分能夠達到患者的血 流中。所述溶解率也是配制糖漿、酏劑和其它液體藥劑的考慮因素。 所述化合物的固態形式也影響其濃縮行為及其貯藏穩定性。

可通過在晶胞中的分子構象和取向而影響這些實際的物理特 性，所述晶胞中的分子構象和朝向決定著物質的特殊的多晶型。所 述多晶型可引起與非晶型材料或其它多晶型不同的熱行為。在實驗 室可通過這樣的技術如毛細管熔點、熱重量分析(TGA)和示差掃描量 熱法(DSC)來測量所述熱行為，并可用這些技術將某些多晶型與其他 多晶型區分開。某個獨特的多晶型也可能引起不同的光譜特性，所 述光學特性可通過粉末X-射線晶體照相術、固態¹³C?NMR光譜測定 法和紅外光譜測定法來測定。

美國專利5,399,578號的實施例16中，此處通過引用結合到本 發明中，獲得纈沙坦并公開了：“熔點范圍105-115(從乙酸乙酯中 結晶)。”