[發(fā)明專利]胰高血糖素樣肽－2及其治療應(yīng)用

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810001290.6
• 申請(qǐng)日: 1996-04-12
• 公開（公告）號(hào): CN101254300A
• 公開（公告）日: 2008-09-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: D·J·德魯克爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 1149336安大略公司
• 主分類號(hào): A61K38/26
• 分類號(hào): A61K38/26;A61P1/04;A61P3/10;C07K14/605
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 李波;劉玥

本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為1996年4月12日的中國專利申請(qǐng)96194693.8“胰高血糖素樣肽-2及其治療應(yīng)用”的分案申請(qǐng)。

與有關(guān)申請(qǐng)的相互參照

本申請(qǐng)為1995年4月14日所提交申請(qǐng)(系列號(hào)：08/422,540)的部分繼續(xù)申請(qǐng)，原申請(qǐng)內(nèi)容在此一并收入，以資參照。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及胰高血糖素相關(guān)性肽，這些肽具有促進(jìn)胃腸組織生長的特性。本發(fā)明還涉及這些肽的治療應(yīng)用，用于治療由于胃腸組織特別是腸組織和胰腺組織生長不良或丟失所引起的各種疾病。

背景技術(shù)

胰高血糖素基因的表達(dá)產(chǎn)生組織特異性不同的多種肽產(chǎn)物，這些肽產(chǎn)物來自于160個(gè)殘基的胰高血糖素原產(chǎn)物的加工過程。自棓鎓、大鼠、倉鼠和牛的胰腺制備前胰高血糖素原cDNA，并對(duì)其進(jìn)行分子克隆，已經(jīng)闡明這些肽在胰高血糖素原前體中的結(jié)構(gòu)組成。這些分析顯示，前胰高血糖素原不僅含有胰高血糖素和腸高糖素的序列，而且還含有另外兩種胰高血糖素樣肽(GLP-1和GLP-2)，兩個(gè)間隔或插入肽(IP-I和IP-II)將這兩種胰高血糖素樣肽相互隔離并將它們與胰高血糖素分開。這些肽的兩側(cè)為數(shù)對(duì)堿性氨基酸，具有典型的激素原裂解部位的特征，這表明胰高血糖素原在經(jīng)翻譯后加工之后，可將這些肽游離出來(Drucker，《胰腺》(Pancreas)，1990，5卷4期：484頁)。

例如，對(duì)從朗罕氏胰島中胰高血糖素原游離出來的肽進(jìn)行分析，表明游離的胰腺肽主要是29個(gè)氨基酸的胰高血糖素，而腸高糖素、泌酸調(diào)節(jié)素、IP-II和胰高血糖素樣肽更多見于小腸和大腸。在腸內(nèi)發(fā)現(xiàn)胰高血糖素樣肽促使人們對(duì)這些新發(fā)現(xiàn)的腸肽的精確結(jié)構(gòu)和假定功能進(jìn)行了研究。大多數(shù)研究集中在GLP-1，因?yàn)閹讉€(gè)方面的證據(jù)都表明GLP-1可能是一種新的重要的調(diào)節(jié)肽。確實(shí)，已經(jīng)證實(shí)GLP-1是已知最強(qiáng)的刺激胰島素釋放的肽能刺激物，其通過與胰腺β細(xì)胞上的受體相互作用以葡萄糖依賴方式發(fā)揮作用。對(duì)GLP-1及其衍生物在糖尿病治療方面應(yīng)用的開發(fā)正在進(jìn)行之中。

腸高糖素和泌酸調(diào)節(jié)素，即所謂的“腸道胰高血糖素”的生理作用，特別是在酸分泌調(diào)節(jié)和腸細(xì)胞生長方面的作用，也正在研究之中。泌酸調(diào)節(jié)素能抑制五肽胃泌素刺激的胃酸分泌，這種作用呈劑量依賴性。對(duì)于腸高糖素在引致腸適應(yīng)性改變及腸粘膜生長方面的作用已進(jìn)行了研究，在1994年8月31日出版的EP?612,531上Matsuno等報(bào)道了腸高糖素的腸營養(yǎng)效應(yīng)及其治療應(yīng)用。

與GLP-1和其它胰高血糖素相關(guān)性肽相比，盡管已人人類、大鼠、牛、豬、豚鼠、倉鼠和八齒鼠等種系動(dòng)物中分離到多種GLP-2同源物并弄清了它們的序列，但對(duì)于胰高血糖素樣肽(GLP-2)的生理作用仍知之甚少。以人工合成的GLP-2制備抗血清，多個(gè)研究組用這種GLP-2抗血清檢測，已經(jīng)證明GLP-2主要存在于腸提取物中，而不是胰腺提取物(參見Mojsov等，《生物學(xué)和化學(xué)雜志》(J.Biol.Chem.)，1986，261卷25期：11880頁；Orskov等，《內(nèi)分泌學(xué)》(Endocrinology)，1986，119卷4期：1467頁及《糖尿病學(xué)》(Diabetologia)，1987，30卷：874頁及《FEBS通訊》(FEBS?Letters)，1989，247卷2期：193頁；George等，《FEBS通訊》(FEBS?Letters)，1985，192卷2期：275頁)。關(guān)于GLP-2的生物學(xué)作用，Hoosein等報(bào)道(《FEBS通訊》(FEBS?Letters)，1984，178卷1期：83頁)GLP-2既不與胰高血糖素競爭結(jié)合到大鼠肝組織和腦組織，也不刺激肝臟質(zhì)膜腺苷酸環(huán)化酶的產(chǎn)生；但難以理解的是，當(dāng)GLP-2濃度在30-50pM時(shí)就能刺激下丘腦膜和垂體膜的腺苷酸環(huán)化酶。因此，闡明GLP-2的生理作用顯得很有必要。

發(fā)明內(nèi)容

目前已證實(shí)，GLP-2作為一種營養(yǎng)劑，促進(jìn)胃腸組織的生長。GLP-2的效應(yīng)尤以促進(jìn)小腸生長為明顯，因此，本發(fā)明將這種效應(yīng)稱之為“腸營養(yǎng)”效應(yīng)。值得注意的是，GLP-2的生長促進(jìn)效應(yīng)也表現(xiàn)在促進(jìn)胰島生長，特別是引起胰島的增大和增殖。據(jù)此，本發(fā)明總的目的是，開發(fā)GLP-2及GLP-2類似物在治療及其它相關(guān)方面的應(yīng)用。

更具體地，根據(jù)本發(fā)明之一方面，提供了一種符合藥用劑型的GLP-2或GLP-2類似物，這種劑型適合于處方配藥以及隨后給病人用藥。

另一方面，本發(fā)明提供了一種藥用組合物，該組合物包含GLP-2或GLP-2類似物和一種藥用載體。