[發明專利]一組格爾德霉素衍生物及其制備方法

有效

• 申請號: 200810001170.6
• 申請日: 2008-01-18
• 公開（公告）號: CN101220068A
• 公開（公告）日: 2008-07-16
• 發明（設計）人: 李卓榮;彭宗根;李艷萍;朱建華;陶佩珍;樊博;王宇萍;山廣志;王淑琴;章天;蔣建東
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院醫藥生物技術研究所
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06;C07D401/12;C07F9/553;A61K31/395;A61K31/675;A61K31/4427;A61P31/12;A61P35/00
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所
• 代理人: 楊厚;王為

技術領域：

本發明涉及一組格爾德霉素結構改造衍生物；本發明又涉及所述化合物的制備方法及其在抗病毒和抗腫瘤方面的應用；本發明還涉及所說化合物的藥物組合物。

背景技術：

格爾德霉素為吸濕鏈霉菌發酵產生的苯醌安莎類抗生素，由一個苯醌結構與一個平面性大環安莎橋構成。格爾德霉素的作用靶點是熱休克蛋白90(Hsp90)，它特異性地使Hsp90失活而抑制腫瘤生長或抑制病毒的復制。格爾德霉素通過干擾Hsp90的正常功能，阻止Hsp90底物蛋白活化，誘導細胞周期阻斷而抑制病毒復制，從而起到抗病毒或抗腫瘤的作用。獨特的作用機理，使得格爾德霉素具有抗病毒/抗腫瘤廣譜、與其它藥物沒有交叉耐藥和本身難以產生耐藥的特性。格爾德霉素是以細胞因子為靶點的新型抗病毒或抗腫瘤藥物合成與篩選的優異先導化合物。

中國醫學科學院醫藥生物技術研究所以Hsp90抑制劑篩選研究為主要目的，對格爾德霉素進行了系列研究，并擁有格爾德霉素抗病毒感染治療藥物用途的專利(ZL97100523)，對格爾德霉素的抗病毒活性、作用機理和開發應用等作了深入研究(Li?Yuhuan，Tao?Peizheng?et?al：Antimicrobial?Agents?andChemotherapy，48(3)：867-872；2004)。本發明人在合成和研究格爾德霉素17位核苷衍生物(CN1817866A)抗病毒作用的基礎上，又合成了一組新型格爾德霉素17位結構改造物及17，19位同時改造的衍生物，并測定了化合物的抗病毒活性。所說格爾德霉素結構改造衍生物及其抗病毒活性，迄今為止，尚未見有國內外的相關報道。

本發明的主要目的在于：通過在格爾德霉素分子的17位或19位引入不同的取代基團，保留或增強格爾德霉素原有抗病毒活性的同時，改善其毒性等，以期獲得具有較小毒性和較高療效的新型Hsp90抑制劑類化合物，為以Hsp90為靶點的抗病毒或抗腫瘤藥物的進一步研究開發奠定基礎。

發明內容：

本發明提供了一組格爾德霉素的結構改造衍生物，其結構如式(I)所示：

其中：

R₁為通過含有3-20個碳的直鏈或支鏈、飽和或不飽和、不含或含有醚鍵或酯鍵或酰胺鍵的聯結部分，另一端聯有脂肪環狀或芳香環狀結構的基團；環狀結構部分可帶有烴基、鹵素、羥基、羧基、腈基、氨基、磺酸基、磷酸基，或者是其酯或鹽；

R₂為H、與R₁相同或不同的取代基；

X為H、NH、O、S。

式(I)化合物的制備可由以下通用方法實現。合成制得或商業購買得到的帶有R₁取代基的胺，在鹵代烷烴類溶劑、醇性溶劑或極性非質子性溶劑(N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙酸乙酯、乙腈、丙酮)中，堿性條件(三乙胺、吡啶、N，N-二甲基吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈣)下，與格爾德霉素反應，得到17-位單取代化合物(I，X-R₂為H)。17，19雙取代化合物的制備以17-位單取代化合物為原料，在相似條件下，與R₂XH反應，得到17和19位雙取代目標化合物(I，R₁、X-R₂都不為H)。

當R₁另一端聯有3，4-二羥基甲基化咖啡酸結構時，式(I)的制備方法按照如下路線進行：咖啡酸在堿性條件下與甲基化試劑(硫酸二甲酯、甲烷磺酸甲酯、碘甲烷、碳酸二甲酯)反應，得到3，4-二羥基甲基化咖啡酸。然后，將3，4-二羥基甲基化咖啡酸與酰氯化試劑反應得到的酰氯，與單N-叔丁氧羰基乙二胺

反應，得到(2-叔丁氧酰胺基)乙基-3，4-二羥基甲基化咖啡酰胺。脫叔丁基保護基，得到(2-氨基)乙基-3，4-二羥基甲基化咖啡酰胺。(2-氨基)乙基-3，4-二羥基甲基化咖啡酰胺與格爾德霉素反應，按照前述類似方法制得化合物17-位含有二羥基甲基化咖啡酰胺基結構的格爾德霉素衍生物。

當R₁另一端聯有胞嘧啶核苷結構時，式(I)的制備方法按照如下路線進行：胞苷在酸催化下與2，2-二甲氧基丙烷反應，得到2’，3’-異丙叉胞苷。在脫水劑(DCC、TBU)作用下，與γ-叔丁氧酰胺基丁酸縮合，得到2’，3’-異丙叉胞苷與γ-叔丁氧酰胺基丁酸的酯化產物。酸催化下醇解脫保護基，得到γ-氨基丁酸胞苷酯鹽酸鹽。最后，γ-氨基丁酸胞苷酯鹽酸鹽與格爾德霉素反應，按照前述類似方法，制得17-位含有胞嘧啶核苷結構的格爾德霉素衍生物。