[發明專利]一組格爾德霉素衍生物及其制備方法

有效

• 申請號: 200810001170.6
• 申請日: 2008-01-18
• 公開（公告）號: CN101220068A
• 公開（公告）日: 2008-07-16
• 發明（設計）人: 李卓榮;彭宗根;李艷萍;朱建華;陶佩珍;樊博;王宇萍;山廣志;王淑琴;章天;蔣建東
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院醫藥生物技術研究所
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06;C07D401/12;C07F9/553;A61K31/395;A61K31/675;A61K31/4427;A61P31/12;A61P35/00
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所
• 代理人: 楊厚;王為

1.一組格爾德霉素衍生物，其結構如式(I)所示：

其中：

R₁為通過含有3-20個碳的直鏈或支鏈、飽和或不飽和、不含或含有醚鍵、酯鍵、酰胺鍵的聯結部分，另一端聯有脂肪環狀或芳香環狀結構的基團；環狀結構部分可帶有烴基、鹵素、羥基、羧基、腈基、氨基、磺酸基、磷酸基，或者是其酯或鹽；

R₂可以是H，也可以是與R₁相同或不同的取代基。

X為H、NH、0、S。

2.制備權利要求1所述衍生物的方法，其特征是，帶有R₁取代基的胺，在鹵代烷烴類溶劑、醇性溶劑或極性非質子性溶劑中，堿性條件下，與格爾德霉素反應，得到17-位單取代化合物(I，X-R₂為H)；17，19位雙取代化合物的制備，是以17-位單取代化合物為原料，并在其相似條件下，與R₂XH反應，得到17和19位雙取代目標化合物(I，R₁、X-R₂都不為H)。

3.權利要求2所述的制備方法，其中的鹵代烷烴類溶劑、醇性溶劑或極性非質子性溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙酸乙酯、乙腈或丙酮。

4.權利要求2所述的制備方法，其中的堿性條件選自三乙胺、吡啶、N，N-二甲基吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鈣。

5.制備權利要求1所述衍生物的方法，其特征是，當R₁為聯有3，4-二羥基甲基化咖啡酸結構時，咖啡酸在堿性條件下與甲基化試劑反應，得到3，4-二羥基甲基化咖啡酸；3，4-二羥基甲基化咖啡酸與酰氯化試劑反應得到的酰氯，與單N-叔丁氧羰基乙二胺反應，得到(2-叔丁氧酰胺基)乙基-3，4-二羥基甲基化咖啡酰胺；脫叔丁基保護基，得到(2-氨基)乙基-3，4-二羥基甲基化咖啡酰胺；(2-氨基)乙基-3，4-二羥基甲基化咖啡酰胺與格爾德霉素反應，按照權利要求2所述的方法，制備得到17-位含有二羥基甲基化咖啡酰胺基結構的格爾德霉素衍生物。

6.權利要求5所述的制備方法，其中的甲基化試劑選自硫酸二甲酯、甲烷磺酸甲酯、碘甲烷或碳酸二甲酯。

7.制備權利要求1所述衍生物的方法，其特征是，當R₁為聯有胞嘧啶核苷結構時，胞苷在酸催化下與2，2-二甲氧基丙烷反應，得到2’，3’-異丙叉胞苷；在脫水劑DCC或TBU作用下，與γ-叔丁氧酰胺基丁酸縮合，得到2’，3’-異丙叉胞苷與γ-叔丁氧酰胺基丁酸的酯化產物；酸催化下醇解脫保護基，得到γ-氨基丁酸胞苷酯鹽酸鹽；最后，γ-氨基丁酸胞苷酯鹽酸鹽與格爾德霉素反應，按照權利要求2所述的方法，制備得到17-位含有胞嘧啶核苷結構的格爾德霉素衍生物。

8.制備權利要求1所述衍生物的方法，其特征是，當R₁為聯有煙酰胺基結構時，煙酸在酰氯化試劑二氯亞砜作用下，得到的煙酰氯與2-(N-叔丁氧羰基)乙二胺反應，得到化合物2-(叔丁氧酰胺基)乙基煙酰胺。酸催化下脫保護基，得到(2-氨基)乙基煙酰胺。最后，(2-氨基)乙基煙酰胺與格爾德霉素反應，按照權利要求2所述的方法，制備得到17-位含有煙酰胺基結構的格爾德霉素衍生物。

9.制備權利要求1所述衍生物的方法，其特征是，當R₁為聯有磷酸基結構時，將對甲苯磺酰氧烷基磷酸二乙酯在極性非質子性溶劑中，與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽反應，制得N-烴基磷酸二乙酯-鄰苯二甲酰亞胺，再與水合肼反應，得到亞甲氨基磷酸二乙酯；最后，按照權利要求2所述的方法，制備得到17-位含有磷酸基結構的格爾德霉素衍生物。

10.權利要求1所述式(I)化合物的藥物組合物，是以含治療有效量的式(1)化合物為活性成分，與一種或多種藥學上可接受的載體所組成。

11.權利要求1所述化合物在制備抗病毒/抗腫瘤藥物中的應用。

12.權利要求10所述組合物在制備抗病毒/抗腫瘤藥物中的應用。