[發(fā)明專利]N－(5－氨基－2－甲基苯基)－4－(3－吡啶基)－2－嘧啶胺類一氧化氮供體型衍生物，制備方法及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810000117.4
• 申請日: 2008-01-03
• 公開（公告）號: CN101245061A
• 公開（公告）日: 2008-08-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 董偉兵;周微;張廣明
• 申請（專利權(quán)）人: 天津天士力集團有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺衍生物，具體涉及N-(5-氨基-2- 甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺與硝酸酯類NO供體偶聯(lián)衍生物。本發(fā)明還涉及此類化合物 的制備方法及其在制備抗腫瘤藥物方面的用途。

背景技術(shù)

蛋白酪氨酸激酶(protein?tyrosine?kinase，PTK)是一類在體內(nèi)嚴格控制的具有酪氨酸激酶 活性的蛋白質(zhì)，它們能催化三磷酸腺苷ATP上的γ-磷酸基轉(zhuǎn)移到許多與細胞生命活動有關(guān)的 蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上，使其發(fā)生磷酸化，從而調(diào)控細胞生長、分化、凋亡等一系列生理過 程。PTKs功能的失調(diào)則引起生物體內(nèi)的一系列疾病。已有的資料表明，超過70％的原癌基因 和癌基因產(chǎn)物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它們的異常表達將導(dǎo)致細胞增殖調(diào)節(jié)的紊亂，進 而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。此外，PTKs的異常表達還與腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移、腫瘤新血管的生成、 腫瘤的化療抗性密切相關(guān)。因此，以酪氨酸激酶為靶點進行藥物研發(fā)成為國際上抗腫瘤藥物 研究的熱點。開發(fā)ATP競爭性抑制劑(ATP-competitive?inhibitor)就是其中的一個重要的方向。 其中嘧啶類化合物是一類ATP競爭性PTK抑制劑，雖然PTK的ATP結(jié)合域與絲氨酸/蘇氨酸 蛋白激酶的ATP結(jié)合域具有高度的同源性，但是嘧啶類作為PTK抑制劑還是具有很大的選 擇性。苯胺基類化合物中，3位取代基的衍生物比2位和4位取代基的衍生物具有更強的抑 制活性(周意明，孫黎光。酪氨酸蛋白激酶抑制劑的研究進展[J]。解剖科學(xué)進展：2000，6(3)： 214-217)。其中最成功的如諾華公司以2-苯胺嘧啶為先導(dǎo)化合物開發(fā)的用于治療慢性髓細胞 樣白血病CML和胃腸道基質(zhì)瘤GISTs的格列衛(wèi)(GLeevec)，，它通過競爭性抑制ATP與酪氨酸 蛋白激酶Abl-Bcr的結(jié)合，特異性的阻止Abl-Bcr自身磷酸化，影響細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤 細胞的增殖。

NO(一氧化氮)是生物體內(nèi)重要的信使分子和效應(yīng)分子，參與多種生理和病理過程有關(guān)， 具有廣泛的生理功能。在細胞毒性方面，NO可直接與含有鐵的酶和蛋白質(zhì)作用，從而抑制這 些酶所調(diào)節(jié)的細胞活性，促進細胞凋亡和阻止DNA的修復(fù)；在免疫系統(tǒng)方面，NO介導(dǎo)巨噬細 胞對腫瘤細胞和細胞病原體等發(fā)揮細胞毒作用外；NO可作用于線粒體呼吸鏈，使線粒體呼吸 受阻，ATP消耗增大和產(chǎn)生過少，促進腫瘤細胞死亡.NO抑制原癌基因的表達，可能與蛋白 激酶C有關(guān)；同時NO有胃腸道保護作用，可以減少抗腫瘤藥物的胃腸道毒副作用(James?F. Kerwin，Jr.Nitric?Oxide：A?New?Paradigm?for?Second?Messengers[J].J.Med.Chem.1995， 22(38)：4342-4362.)。然而NO作為氣體信號分子，在體內(nèi)半衰期短，不穩(wěn)定，可控性差等， 所以越來越多的研究集中于利用特異性的載體與NO供體偶聯(lián)，從而在機體的特定部位釋放 NO，達到殺死癌細胞的作用。到目前為止，NO的靶向性釋放仍是研究的重點。

下列專利中包含與這一發(fā)明具有相似結(jié)構(gòu)的苯胺基嘧啶衍生物例子：EP?0564409、WO 066613、WO099187、US?0248918。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一類具有雙重協(xié)同抗腫瘤機制的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡 啶基)-2-嘧啶胺衍生物，即N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺與硝酸酯類NO供體 偶聯(lián)衍生物。

本發(fā)明是與通式(I)相關(guān)的化合物：

其中，R₁代表

R₂選自：碳原子數(shù)2-10的直鏈或支鏈烷基；o，m，p-(CH₂)_m-Ph-(CH₂)_n-，其中m＝0-6，n＝1-4。

進一步優(yōu)選通式(I)化合物，R₂選自：碳原子數(shù)2-10的直鏈烷基；碳原子數(shù)3-6的支鏈 烷基；o，m，p-(CH₂)_m-Ph-(CH₂)_n-，其中m＝0-2，n＝1-3。

化合物編號和結(jié)構(gòu)的具體對應(yīng)關(guān)系如下表：