[發(fā)明專利]作為抗癌劑的自組裝的兩親性聚合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200780053837.0
• 申請(qǐng)日: 2007-07-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101795695A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-08-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: A·R·迪萬(wàn);A·L·安頓;J·G·塔塔克
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 阿列克斯塞爾公司
• 主分類號(hào): A61K31/74
• 分類號(hào): A61K31/74
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 林毅斌;韋欣華

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及兩親性聚合物的領(lǐng)域，尤其是生物相容的形成膠束的梳型聚合物的領(lǐng)域。本發(fā)明還涉及靶向的藥物遞送和抗癌劑的領(lǐng)域。

背景

近些年，含有疏水嵌段和親水嵌段的兩親性嵌段共聚物由于當(dāng)周圍溶劑變化時(shí)它們的自組裝為各種納米結(jié)構(gòu)的能力而被充分研究。參見(jiàn)Cameron等人Can.J.Chem.Rev.Can.Chim.77：1311-1326(1999)。在水性溶液中，兩親性聚合物的疏水段有為了避免與水接觸并將體系的界面自由能最小化而自組裝的趨勢(shì)。同時(shí)，親水嵌段在水性環(huán)境中形成水合的“暈(corona)”并且因此聚集體保持熱動(dòng)力學(xué)上穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。所得的是具有疏水核和親水暈的聚合物聚集體顆粒的穩(wěn)定的、乳膠狀的膠體懸浮液。

梳型兩親性共聚物與嵌段共聚物不同在于其主鏈主要是疏水的或親水的，具有從主鏈懸垂而不是并入主鏈的相反極性的聚合物鏈。已經(jīng)用疏水主鏈和親水支鏈制備了梳型共聚物(Mayes等人，美國(guó)專利第6,399,700號(hào))，并且也用親水主鏈和疏水支鏈制備了梳型共聚物(Watterson等人，美國(guó)專利第6,521,736號(hào)；Uchegbu等人，美國(guó)申請(qǐng)公開(kāi)第2006/0148982號(hào))。前者被用于提供對(duì)細(xì)胞表面受體的配體的多價(jià)展示，而后者被用于使藥物增溶并將它們遞送至細(xì)胞。

已經(jīng)將兩親性聚合物聚集體作為用于增溶不溶性藥物的載體，靶向的藥物遞送載體，和siRNA或基因遞送系統(tǒng)進(jìn)行研究。由于鏈纏結(jié)和/或內(nèi)部疏水區(qū)域的結(jié)晶性，它們具有比常規(guī)低分子量膠束更穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。載體的聚合性質(zhì)使得聚集體對(duì)一般的脂質(zhì)體在被稀釋至它們的臨界膠束濃度時(shí)會(huì)經(jīng)受的崩解相對(duì)免疫。雙層膜的缺少使得它們更容易與細(xì)胞膜融合并且將它們的有效載荷直接遞送至細(xì)胞。聚集體的兩親性質(zhì)還提供了類洗滌劑的活性并且適當(dāng)?shù)匕邢虻木奂w表現(xiàn)為能夠與病毒外殼蛋白融合并干擾病毒外殼蛋白。

由于聚(乙二醇)(PEG)的良好的生物相容性以及PEG包被的“隱形”顆粒避開(kāi)網(wǎng)狀內(nèi)皮組織系統(tǒng)的顯著能力，并有PEG的膠束、脂質(zhì)體和聚合物作為用于藥物遞送系統(tǒng)的材料已經(jīng)得到廣泛認(rèn)同。有許多將PEG作為PEG-脂質(zhì)(形成脂質(zhì)體和膠束)的親水成分的使用的報(bào)道；參見(jiàn)例如Krishnadas等人，Pharm.Res.20：297-302(2003)。已將自組裝為更堅(jiān)固的“聚合物組裝聚集體(polymersomes)”的自組裝的兩親性嵌段共聚物作為用于藥物增溶和遞送的載體來(lái)研究。參見(jiàn)例如Jones和Leroux，Eur.J.Pharm.Biopharm.48：101-111(1999)；Photos等人，J.ControlledRelease，90：323-334(2003)；Kataoka等人，Adv.DrugDeliv.Rev.47：113-131(2001)；以及Torchjlin，J.ControlledRel.73：137-172(2001)。

還參見(jiàn)Gref等人，Int.Symp.ControlledReleaseMater.20：131(1993)；Kwon等人，Langmuir，9：945(1993)；Kabanov等人，J.ControlledRelease，22：141(1992)；Allen等人，J.ControlledRelease，63：275(2000)；Inoue等人，J.ControlledRelease，51：221(1998)；Yu和Eisenberg，Macromolecules，29：6359(1996)；Discher等人，Science，284：113(1999)；Kim等人，美國(guó)專利第6,322,805號(hào)；Seo等人，美國(guó)專利第6,616,941和7,217,770號(hào)；Seo等人，歐洲專利第EP0583955號(hào)。已經(jīng)報(bào)道了具有這種能力的聚(乙烯亞胺)(PEI)的使用，重點(diǎn)在于寡核苷酸的遞送(Nam等人，美國(guó)專利第6,569,528號(hào)；Wagner等人，美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)第20040248842號(hào))。類似地，Luo等人，在Macromolecules35：3456(2002)中描述了適用于遞送多核苷酸的PEG軛合的聚酰胺型胺類(″PAMAM″)樹(shù)枝狀大分子。