[發明專利]模板固定的肽模擬物

有效

• 申請號: 200780051884.1
• 申請日: 2007-02-28
• 公開（公告）號: CN101641372A
• 公開（公告）日: 2010-02-03
• 發明（設計）人: S·J·德馬科;R·慕克吉;K·默勒;J·A·魯賓遜;H·亨策;B·羅馬尼奧利;D·奧布雷赫特;F·貢貝特;C·盧丁;J·W·弗里杰布勒德
• 申請（專利權）人: 波利弗爾有限公司;蘇黎世大學
• 主分類號: C07K7/56
• 分類號: C07K7/56;A61K38/12
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 羅菊華

本發明提供模板固定的β-發夾肽模擬物，其具有CXCR4拮抗活性， 并且包含在WO2004/096840A1的一般公布中，但非專門地只公布于 WO2004/096840A1。

本發明的β-發夾肽模擬物為Cyclo(-Tyr-His-X-Cys-Ser-Ala -^DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-^DPro-Pro)及其藥學可接 受的鹽，Cys4和Cys11之間為二硫鍵，其中X為Ala或Tyr。

根據本發明，前述的β-發夾模擬物及藥學可接受的鹽可以通過包 含以下步驟的過程而制備

(a)將適當官能化的固體支持物與Pro的具有適當N-保護的衍生 物相偶聯；

(b)從步驟(a)中得到的產物上去除N-保護基團；

(c)將如此得到的產物與^DPro的具有適當N-保護的衍生物相偶 聯；

(d)從如此得到的產物上去除N-保護基團；

(e)將如此得到的產物與位于所需終產物14號位的氨基酸，即Lys 的具有適當N-保護的衍生物相偶聯，該側鏈上的氨基基團也同樣有適 當的保護；

(f)從如此得到的產物上去除N-保護基團；

(g)實施基本上對應于步驟(e)和(f)的步驟，但使用位于所需終 產物13-1號位的氨基酸，即Gln，Tyr，Cys，Tyr，Arg，Dab，^DPro，Ala， Ser，Cys，Ala或Tyr，His和Tyr的具有適當N-保護的衍生物，所述N- 保護的氨基酸衍生物上可能存在的任何官能團都同樣有適當的保護；

(h)在4號及11號位Cys殘基的側鏈之間形成二硫β鏈連接；

(i)將如此得到的產物從固體支持物上分離；

(j)環化從固體支持物上切割下的產物；

(k)去除在氨基酸殘基鏈的任一成員的官能團上存在的任何保護 基團；以及

(l)如果需要，將如此得到的產物轉化為藥學可接受的鹽，或者 將如此得到的藥學可接受或不可接受的鹽轉化為相應的游離化合物或 轉化為不同的藥學可接受的鹽。

前述過程中的步驟可通過肽化學領域中任何適當技術人員所熟知 的方法而施行。

本發明的β-發夾肽模擬物可廣泛應用于預防健康個體HIV感染 或應用于減慢及阻止已感染患者中的病毒進程；或者用于由CXCR4受 體活性介導或導致的癌癥之中；或者用于由CXCR4受體活性介導或導 致的免疫學疾病之中；或者用于治療免疫抑制；或者用于治療炎癥或 尤其是用于外周血干細胞及/或間充質干細胞(MSC，mesenchymal?stem cell)及/或依賴于CXCR4-受體得以保留的其他干細胞的干細胞動員。

本發明的β-發夾肽模擬物可以以自身進行給藥或與本領域熟知 的載體、稀釋劑或賦形劑一起形成合適的制劑而應用。

具體而言，本發明的β-發夾肽模擬物可用于處理以增加用于同種 異體或自體移植中從骨髓釋放的造血干細胞(HSC，hematopoetic?stem cell)。

輸注HSC進行急性治療廣泛用于在患者中恢復免疫系統，這些患 者在治療惡性疾病如多發性骨髓瘤及非霍奇金淋巴瘤的過程中接受了 清髓性療法。用HCS動員劑，如本發明的化合物，治療患者或捐獻者， 接著從外周血中用單采術(apharesis)收集細胞。在例如化療治療之 后將HCS移植回患者(自體移植)或將其從捐獻者移植入接受者(異 體移植)，這樣促進了免疫功能的重建(Frühauf等人，Br.J. Haematol.122，360-375(2003))。

HSC治療的其他應用包括但不限于在例如心臟病發作情況下的治 療性血管生成(Shepherd?RM等人，Blood?2006?108(12)：3662-3667)。