[發(fā)明專利]GLP?1藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200780051882.2
• 申請日: 2007-12-31
• 公開（公告）號: CN101668535B
• 公開（公告）日: 2017-07-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 董正欣;R·謝里夫-謝赫;J-A·科爾德羅里戈?duì)?/a>;R·阿略薩米拉韋特;F·拉孔貝;M·D·托馬利納馬埃斯特雷
• 申請（專利權(quán)）人: 益普生制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K38/00
• 分類號: A61K38/00;A61K31/70
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所11247
• 代理人: 黃革生,凌立

背景技術(shù)

本發(fā)明涉及含有胰高血糖素樣肽-1的肽類似物和/或其可藥用鹽的組合物的改進(jìn)、制備此類組合物的方法、藥物組合物以及使用此類組合物治療哺乳動物的方法。

胰高血糖素樣肽-1(7-36)酰胺(GLP-1)在腸L-細(xì)胞中通過胰高血糖素前體胰高血糖素原(preproglucagon)的組織特異性翻譯后加工合成(Vamdell，J.M.等，J.Histochem Cytochem，1985：33：1080-6)，并且響應(yīng)于食物而被釋放入循環(huán)系統(tǒng)中。GLP-1的血漿濃度從約15pmol/L的禁食水平上升至40pmol/L的餐后峰值水平。已經(jīng)證實(shí)，就給定的血糖濃度上升而言，當(dāng)口服施用葡萄糖時血漿胰島素的增加比靜脈內(nèi)施用葡萄糖時約高3倍(Kreymann，B.等，Lancet 1987：2，1300-4)。這種稱作腸降血糖素作用的胰島素釋放的飲食性增加主要是體液性的，且認(rèn)為GLP-1是人最有效的生理腸降血糖素。除了促胰島素作用外，GLP-1還抑制胰高血糖素分泌，延緩胃排空(Wettergren A.等，Dig Dis Sci 1993：38：665-73)，并且可以促進(jìn)外周葡萄糖處理(D′Alessio，D.A.等，J.Clin Invest 1994：93：2293-6)。

在1994年，在觀察到GLP-1的單次皮下(s/c)劑量能完全使具有非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的患者的餐后葡萄糖水平正常這一結(jié)果后就提示了GLP-1的治療潛能(Gutniak，M.K.等，Diabetes Care 1994：17：1039-44)。認(rèn)為該作用既受胰島素釋放增加介導(dǎo)，又受胰高血糖素分泌減少介導(dǎo)。此外，已經(jīng)證實(shí)靜脈內(nèi)輸注GLP-1可延遲NIDDM患者的餐后胃排空(Williams，B.等，J.Clin Endo Metab 1996：81：327-32)。不同于磺酰脲類，GLP-1的促胰島素作用依賴于血糖濃度(Holz，G.G.4^th等，Nature 1993：361：362-5)。因此，在低血糖濃度下GLP-1-介導(dǎo)的胰島素釋放損失可防止嚴(yán)重的低血糖。這種聯(lián)合作用使得GLP-1具有超過目前用于治療NIDDM的其它活性劑的獨(dú)特的潛在治療優(yōu)勢。

大量研究已經(jīng)證實(shí)在給予健康個體時，GLP-1有效地影響血糖水平以及胰島素和胰高血糖素濃度(Orskov，C，Diabetologia 35：701-711，1992；Hoist，J.J.等，Potential of GLP-1 in diabetes management，Glucagon III，Handbook of Experimental Pharmacology，Lefevbre PJ編輯，柏林，Springer Verlag，1996，第311-326頁)，這些作用是葡萄糖依賴性的(Kreymann，B.等，Lancet ii：1300-1304，1987；Weir，G.C.等，Diabetes38：338-342，1989)。此外，它在糖尿病患者中也是有效的(Gutniak，M.，N.Engl J Med 226：1316-1322，1992；Nathan，D.M.等，Diabetes Care15：270-276，1992)，可使2型糖尿病個體的血糖水平正常(Nauck，M.A.等，Diabetologia 36：741-744，1993)和改善1型患者的血糖控制(Creutzfeldt，W.O.等，Diabetes Care 19：580-586，1996)，從而表明了其尤其可增加胰島素敏感性/減少胰島素抵抗的能力。已經(jīng)提出將GLP-1及其激動劑用于處于發(fā)生非胰島素依賴型糖尿病風(fēng)險中的個體(參見WO 00/07617)以及用于治療妊娠糖尿病(美國專利公開No.20040266670)。