[發明專利]多價肺炎球菌多糖-蛋白質綴合物組合物

有效

• 申請號: 200780051661.5
• 申請日: 2007-12-10
• 公開（公告）號: CN101610785B
• 公開（公告）日: 2009-12-23
• 發明（設計）人: W·P·豪斯多夫;G·R·西貝爾;P·R·帕拉迪索;A·K·普拉薩德
• 申請（專利權）人: 惠氏公司
• 主分類號: A61K39/09
• 分類號: A61K39/09;C07K19/00;C07K14/34;C07K14/315
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;林柏楠

發明領域

本發明總體上涉及醫藥領域，并具體地涉及微生物學、免疫學、疫苗和通過免疫預防細菌病原體感染。?

發明背景?

肺炎鏈球菌(Streptococcus?pneumoniae)是世界上嬰兒和幼兒中腦膜炎、肺炎和嚴重侵入性疾病的主要病因。多年前就批準了多價肺炎球菌多糖疫苗并且已經證明其在老年人和高危病人中預防肺炎球菌疾病是有價值的。然而，嬰兒和幼兒對多數肺炎球菌多糖應答很弱。7價肺炎球菌綴合物疫苗(7vPnC，?)是第一種表明對嬰兒和幼兒中侵入性疾病和中耳炎具有高度免疫原性和有效的疫苗。該疫苗現在在世界上許多國家被批準。Prevnar含有來自血清型4、6B、9V、14、18C、19F和23F的莢膜多糖，每種多糖綴合到稱作CRM₁₉₇的載體蛋白。Prevnar在美國、歐洲和世界的其他地區分別覆蓋約80-90％、60-80％和40-80％侵入性肺炎球菌疾病(IPD)[1，2]。Prevnar的引入后數年中收集的監視數據已經清楚地表明如所預期的，在美國嬰兒中侵入性肺炎球菌疾病減少(圖1)[3，4]。?

在Prevnar引入前美國嬰兒中進行的IPD監視表明由于血清群6和19的疾病的大部分是由于6A(約1/3)和19A(約1/4)血清型[5，6]導致的。在Prevnar批準后，在美國進行的肺炎球菌侵入性疾病監視表明大部分的疾病仍然歸因于血清型6A和19A(圖1)[3]。此外，這兩種血清型造成比血清型1、3、5和7F總和還要多的侵入性疾病病例(100,000個2歲以下兒童中8.2對3.3例)。此外，血清型6A和19A與高比率的抗生素抗性有關(圖2)[7，8，9]。盡管隨著更多兒童被免疫，可能血清組交叉保護將導致?血清型6A和19A疾病的下降，但是有證據表明該下降將很有限，并且由于這些血清型引起的疾病的很大負擔將保持(見下文)。?

考慮到由于血清型1、3、5、6A、7F和19A的侵入性肺炎球菌疾病的相對負擔和重要性，向Prevnar制劑中加入這些血清型將在美國和歐洲增加侵入性疾病的覆蓋率到＞90％，在亞洲和拉丁美洲高達70％-80％。該疫苗將顯著擴大Prevnar的覆蓋度，并且提供對6A和19A的覆蓋，其不依賴于血清組交叉保護的限制。?

發明概述?

因此，本發明總體上提供了包含13種不同的多糖-蛋白質綴合物的多價免疫原性組合物，其中每種綴合物含有綴合到載體蛋白的來自不同血清型的肺炎鏈球菌的莢膜多糖，以及生理學上可接受的載體。任選地，在該制劑中包含佐劑，如基于鋁的佐劑。更具體地，本發明提供了13價肺炎球菌綴合物(13vPnC)組合物，其包含7vPnC疫苗中的7種血清型(4、6B、9V、14、18C、19F和23F)加上6種附加的血清型(1、3、5、6A、7F和19A)。?

本發明還提供了多價免疫原性組合物，其中莢膜多糖來自肺炎鏈球菌的血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F并且載體蛋白是CRM₁₉₇。?

本發明還提供了多價免疫原性組合物，其中莢膜多糖來自肺炎鏈球菌的血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F，載體蛋白是CRM₁₉₇，并且佐劑是基于鋁的佐劑，諸如磷酸鋁、硫酸鋁和氫氧化鋁。在本發明的一個具體實施方案中，佐劑是磷酸鋁。?

本發明還提供了多價免疫原性組合物，其包含多糖-蛋白質綴合物以及生理學上可接受的載體，其中每種綴合物包含綴合到載體蛋白的來自肺炎鏈球菌的不同血清型的莢膜多糖，并且所述莢膜多糖制備自血清型3和至少一種額外的血清型。?

在該多價免疫原性組合物的一個實施方案中，額外的血清型選自血清型1、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F。在另一實?施方案中，載體蛋白是CRM₁₉₇。在再一個實施方案中，組合物包含佐劑，諸如選自磷酸鋁、硫酸鋁和氫氧化鋁的基于鋁的佐劑。在一個具體實施方案中，佐劑是磷酸鋁。?

本發明還提供了多價免疫原性組合物，其包含多糖-蛋白質綴合物和生理學上可接受的載體，其中每種綴合物包含綴合到載體蛋白的來自肺炎鏈球菌的不同血清型的莢膜多糖，并且該莢膜多糖制備自血清型4、6B、9V、14、18C、19F、23F和至少一種額外的血清型。?