[發明專利]羅蘇伐他汀的制備方法

無效

• 申請號: 200780050686.3
• 申請日: 2007-11-30
• 公開（公告）號: CN101627018A
• 公開（公告）日: 2010-01-13
• 發明（設計）人: S·R·倫杰
• 申請（專利權）人: 阿斯利康（英國）有限公司
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 萬雪松;李炳愛

本發明涉及一種新的化學方法，更具體而言，它涉及一種制備羅 蘇伐他汀及其藥學上可接受的鹽、尤其是羅蘇伐他汀鈣鹽的新化學方 法。

羅蘇伐他汀及其藥學上可接受的鹽為HMG?CoA還原酶抑制劑， 尤其在治療高膽固醇血癥和混合型血脂障礙中有應用。羅蘇伐他汀鈣 鹽(式(A))以商標CRESTOR^TM出售。歐洲專利申請公開號(EPA)0521471 公開了(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5- 基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸(羅蘇伐他汀)及其鈉鹽和鈣鹽(羅蘇伐 他汀鈣鹽，如下所示)以及它們的制備方法。

其中羅蘇伐他汀及其藥學上可接受的鹽由(3R)-3-[(叔丁基二甲基 甲硅烷基)氧基]-5-氧代-6-三苯基亞膦基(phosphoranylidene)己酸甲酯與 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰基氨基)-5-嘧啶-羧甲醛縮 合、之后經脫去3-羥基保護基、5-氧代基團的不對稱還原和水解獲得。

制備羅蘇伐他汀及其藥學上可接受的鹽的其它方法描述于WO 00/49014和WO?04/52867中。在WO?00/49014中該化合物及其藥學上 可接受的鹽通過二苯基[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨 基]嘧啶-5-基甲基]氧化膦與2-[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷 -4-基]乙酸叔丁酯在堿的存在下反應、之后除去保護基而獲得。WO 04/52867公開了1-氰基-(2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-4-氧代 -5-三苯基亞膦基戊烷與4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰 基氨基)-5-嘧啶-甲醛縮合、之后脫保護、不對稱還原4-氧代基團和水 解。

然而仍需要發現另外的制備羅蘇伐他汀及其藥學上可接受的鹽的 方法。例如，這種方法，與先前已知的方法相比，可更便于應用，更 適合大規模生產，得到更高收率的產物，減少所涉及的步驟，使用更 容易分離的中間體，要求較不復雜的純化技術，使用價格較低廉的試 劑和/或對環境更無害。

WO?03/064382描述了他汀化合物如尤其是匹伐他汀和羅蘇伐他汀 的制備方法，其是利用手性鈦催化劑基于不對稱的醛醇反應制備。WO 03/42180描述了合成匹伐他汀的類似方法。我們的同時待審的申請 WO2007/007119(PCT/GB2006/003543)描述了產生羅蘇伐他汀的非對 稱醛醇方法，在存在胺比如TMEDA的情況下使用二烯基亞甲硅烷基 醇醚作為掩蔽的乙酰醋酸酯組分。

我們現在已經發現可供選擇的二烯組分可用于以良好的收率和對 映體純度獲得羅蘇伐他汀和它的藥學上可接受的鹽，無需胺比如 TMEDA。

根據本發明的第一方面，本發明提供一種式(I)化合物

或其藥學上可接受的鹽的制備方法，包括

a)使式(II)化合物

其中每個R¹獨立選自(1-6C)烷基和苯基，且各R²獨立地選自(1-6C) 烷基和芳基(1-6C)烷基；

或該兩個R²基團一起包括(1-3C)亞烷基鏈或(5-6C)螺環烷基(任選 地被1或2個(1-4C)烷基取代)；

與式(III)化合物

在式(IV)的鈦(IV)催化劑

(其中每個R³獨立選自(1-6C)烷基且A-B包括為S-構型的任選取代 的雙芳基衍生物)、和堿金屬鹵化物鹽的存在下，在惰性溶劑中反應， 得到式(V)化合物；

b)將式(V)化合物的酮基還原得到式(VI)化合物；

和

c)脫除R²基團得到式(I)化合物或其鹽；

任選地接著形成藥學上可接受的鹽。

應當理解的是使用該鈦催化劑的相反對映體將產生該式(V)化合物 的相反對映體并且由此是制備羅蘇伐他汀的對映體的途徑。

應當理解的是式(II)的化合物，其中兩個R²基團一起包括(1-3C)亞 烷基鏈或(5-6C)螺環烷基(任選地被1或2個(1-4C)烷基取代)，包括以 下結構：