[發明專利]減少磷酸鹽吸收的方法

無效

• 申請號: 200780048139.1
• 申請日: 2007-10-23
• 公開（公告）號: CN101595131A
• 公開（公告）日: 2009-12-02
• 發明（設計）人: 馬克·庫克;馬丁·佩特科維奇;克里斯汀·海爾維格;埃里卡·希爾斯坦;基思·克勞福
• 申請（專利權）人: 威斯康星大學校友研究基金會;奧瓦科技公司
• 主分類號: C07K16/40
• 分類號: C07K16/40;A61K39/395;A61P3/12;A61P13/12
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司
• 代理人: 陶貽豐;鄭 霞

相關申請的交叉引用

本申請要求2006年10月26日提交的序號為60/854,550的美國臨時 申請的利益，其通過引用整體并入本文。

關于聯邦贊助的研究或開發的聲明

不適用。

發明背景

磷是人類營養的必要元素，并且在機體生物化學、細胞完整性和生理 過程中起必要的結構和功能作用。在包含動物或植物性物質的食物中，可 發現磷作為無機磷酸鹽(Pi)(例如，以其五價形式與氧結合作為磷酸鹽 (PO₄^3-))，所述無機磷酸鹽可容易地從胃腸道被吸收。還可發現磷酸鹽作 為生物大分子如蛋白質、核酸、脂類和糖類的組分。植物材料也可富含植 酸(C₆H₆[OPO(OH)₂]₆)，所述植酸是許多植物組織(例如，麩和種子)中 磷酸鹽的主要儲存形式(植酸磷酸鹽(phytic?phosphate))，占植物中磷酸 鹽的70％至80％。植酸或其鹽(植酸鹽)一般不能被單胃動物吸收，并且 將隨糞便排泄。植酸/植酸鹽可占成體每日膳食磷酸鹽攝入的大約25％。

磷酸鹽是骨礦物質的必要組分，因為成體磷酸鹽的大約85％在礦化的 胞外基質(如骨和牙齒)中。大約15％的磷酸鹽是細胞內的(例如，在軟 組織中)，而約0.1％發現于細胞外液(Tenenhouse等，Vitamin?D(維生素 D)，第2版，Elsevier，2005)。還可發現細胞磷酸鹽為構成細胞膜結構的 磷脂形式。磷酸鹽也是核酸(如DNA和RNA)以及核苷酸(如腺苷三磷 酸(ATP)和環腺苷酸)的必要結構組分，腺苷三磷酸(ATP)是重要的 能量儲存和轉移分子，環腺苷酸是重要的細胞信號分子。細胞內磷酸鹽的 其他生理功能包括下述：(1)磷酸化許多蛋白酶、激素和細胞信號分子， 以使它們活化；(2)作為生理緩沖劑保持正常的酸-堿平衡；和(3)在紅 細胞中包含含有磷酸鹽的分子2，3-二磷酸甘油酸酯 (2，3-diphosphoglycerate，2，3-DPG)。普通人含有約700至1,000克磷(Lau K.，Phosphate?Disorders.(磷酸鹽病癥)Saunders；1986：398-470)，并且每天 以PO₄^3-的形式消耗和排泄約一克至約三克磷。

人類通過至少三條途徑保持磷酸鹽體內平衡(phosphate?homeostasis) -胃腸道、腎和骨。胃腸道作為磷酸鹽吸收和排泄/再吸收的器官參與磷酸 鹽體內平衡。骨作為磷酸鹽的儲庫，所述磷酸鹽可響應于各種生理信號而 被動員。膳食磷酸鹽的胃腸吸收是非常高效的，主要吸收部位是十二指腸 和空腸(Delmez?JA等，Am?J?Kidney?Dis，1992，19：303-317)。可變量的膳 食磷酸鹽(攝食量的10％至80％)被排泄在糞便中，依賴于飲食是植物來 源(大多不能利用的磷酸鹽)還是動物組織來源(大多可消化的)。食物 中的無機磷酸鹽以兩種方式被吸收，經由刷狀緣膜的主動跨細胞途徑和經 由細胞間緊密連接的被動細胞旁路途徑(paracellular?route)(Cross等，Miner Electrolyte?Metab?1990，16：115-124，和Walton?J等，Clin?Sci?1979， 56：407-412)。基于大鼠研究的一些報道指出，結腸的磷酸鹽轉運主要是通 過細胞旁路擴散途徑介導的(Hu等，Miner?Electrolyte?Metab，1997，23：7-12； 和Peters等，Res?Exp?Med(Berl)，1988，188：139-149)。基于大鼠研究的其 他報道提出，跨細胞主動轉運是跨小腸磷酸鹽吸收的主要途徑(Eto等， Drug?Metab?Pharmacokinet，2006，21：217-221)。