[發明專利]用于治療癌癥的咪唑啉酮基氨基嘧啶化合物

無效

• 申請號: 200780047264.0
• 申請日: 2007-12-11
• 公開（公告）號: CN101563342A
• 公開（公告）日: 2009-10-21
• 發明（設計）人: 李宏宇;H·B·布魯克斯;J·Z·克里奇;J·R·亨里;M·K·斯拉特;王延
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D409/14
• 分類號: C07D409/14;A61K31/381;A61K31/4436;A61K31/4439;A61K31/444;A61K31/496;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 周 鐵;李連濤

發明背景

Plk1屬于以已知為polo?box結構域的磷酸絲氨酸/蘇氨酸結合結構 域為特征的蛋白質激酶的小家族。Plk1在細胞周期的調節上起著中心 作用。在眾多功能當中，Plk1被認為能調節有絲分裂的起始、發展和 離去，即當癌細胞分裂時的階段。因此，阻斷癌細胞中的Plk1可防止 它們的分裂或有絲分裂。

已經確定了干涉有絲分裂的有效力的抗癌藥劑，如長春花生物堿 紫杉類藥物和拓樸異構酶II抑制劑 是抑制26S蛋白體的抗腫瘤劑。然而， 這些藥物對正常的非分裂性細胞引起相當大的副作用。具體地說Plk 抑制劑的目標針對分裂性細胞并可能能夠避免不希望有的毒性。

Plk1的抑制劑是現有技術中已知的。參見例如WO?06/066172。另 外，WO?06/021548公開某些二氫蝶啶酮類似物(例如，BI-2536)作為Plk1 的抑制劑。目前，BI-2536處于第II階段臨床試驗中但具有高的清除率 (CL＞1000ml/min)并且由于在人體中骨髓抑制作用而受到劑量限制。仍 然需要具有改進效力或藥物動力學性能的抑制Plk1的其它化合物。也 理想的是具有能夠口服給藥的Plk1抑制劑。

本發明提供被認為在臨床上可用于通過抑制Plk1來治療癌癥的新 型咪唑啉酮基氨基嘧啶化合物。這些化合物中的某些被認為具有與在 WO?06/066172中公開的化合物相比得到改進的效力。另外，這些化合 物中的某些被認為具有與BI-2536相比得到改進的藥物動力學性能。此 外，由于所試驗的本發明化合物的口服生物利用率，可以相信這些化 合物中的某些可以口服給藥。

本發明的概述

本發明提供通式I的化合物：

通式I

其中：

R¹是氫，羥基，羥甲基，鹵素，甲基，氟甲基，C₁-C₂烷氧基，氨 基，或甲基氨基；

R²是氫，鹵素，或氰基；

R³是氫或鹵素；

前提條件是，R¹、R²和R³中的至少一個是氫；和

R⁴是氫，鹵素或甲基；或

它的藥物學上可接受的鹽。

本發明提供了治療在哺乳動物體內的選自于非小細胞肺癌，口咽 癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮膚的表皮樣癌，乳腺癌，卵巢癌，子 宮內膜癌，結腸直腸癌，神經膠質瘤，膠質母細胞瘤，甲狀腺癌，子 宮頸癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚細胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌癥當中 的癌癥的方法，該方法包括對需要該治療的哺乳動物施用治療有效量 的通式I的化合物或它的藥物學上可接受的鹽。

本發明還提供藥物組合物，它包括通式I的化合物或它的藥物學上 可接受的鹽，和相結合使用的藥物學上可接受的賦形劑、載體或稀釋 劑。

本發明還提供用于藥物的制備中的通式I的化合物或它的藥物學 上可接受的鹽。另外，本發明提供了通式I的化合物或它的藥物學上可 接受的鹽，它用于制備治療在哺乳動物體內癌癥的藥物，該癌癥選自 于非小細胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮膚的表皮樣癌， 乳腺癌，卵巢癌，子宮內膜癌，結腸直腸癌，神經膠質瘤，膠質母細 胞瘤，甲狀腺癌，子宮頸癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚細胞瘤和非霍 奇金淋巴瘤癌癥。另外，本發明提供了適合于治療選自于非小細胞肺 癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮膚的表皮樣癌，乳腺癌，卵 巢癌，子宮內膜癌，結腸直腸癌，神經膠質瘤，膠質母細胞瘤，甲狀 腺癌，子宮頸癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚細胞瘤和非霍奇金淋巴瘤 癌癥當中的癌癥的藥物組合物，該組合物包括通式I的化合物或它的藥 物學上可接受的鹽，和相結合使用的一種或多種藥物學上可接受的賦 形劑、載體或稀釋劑。

本發明還提供以下通式的化合物：

其中：

R¹是氫，羥基，鹵素，甲基，C₁-C₂烷氧基，氨基，或甲基氨基；

R²是氫，鹵素，或氰基；

R³是氫或鹵素；