[發明專利]10-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪在制備選擇性抑制 M1、M2和 M3型毒蕈堿受體的藥物中的用途

無效

• 申請號: 200780046768.0
• 申請日: 2007-12-26
• 公開（公告）號: CN101573120A
• 公開（公告）日: 2009-11-04
• 發明（設計）人: T·克萊爾;J·蒂內-凡爾賽;C·普日貝爾斯基
• 申請（專利權）人: 皮埃爾法布雷醫藥公司
• 主分類號: A61K31/5415
• 分類號: A61K31/5415;A61P13/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司
• 代理人: 程 偉

本發明涉及10-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪 及其藥學上可接受的鹽在制備通過局部和/或口服給藥的尤其可能用于 預防或治療尿失禁的藥物中的用途。如專利中所述的合成，10-[(3R)-1- 氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-基甲基]-10H-吩噻嗪衍生自外消旋化合物：d，l- 美喹他嗪。最開始，美喹他嗪是有效治療過敏病狀如季節性或持久性 過敏性關節炎、藥物過敏和過敏性或病毒感染性皮膚病表現(瘙癢癥) 的藥物。美喹他嗪是抗H₁的抗組織胺藥。其具有不對稱的碳，形成兩 個不同的空間構型：左旋和右旋(R構型)。這兩種對映異構體的屬性消 耗性分析(l’analyse?poussée?des?propriétés)顯示，右旋對映異構體對于 毒蕈堿受體M₁/M₂/M₃具有非常高的親和力，示例如下，而另一對映異 構體顯示對毒蕈堿受體的親和力較低。乙酰膽堿是副交感神經系統主 要的神經遞質。乙酰膽堿的生理作用通過毒蕈堿受體或煙堿受體介導。 這些受體都是異源受體：例如目前為止，毒蕈堿受體家族包含5個亞 型(亞型M₁、M₂、M₃、M₄和M₅)。每種受體由不同的基因編碼，并 且其生理分布和功能也不相同。然而，幾種毒蕈堿受體能一同起作用， 誘導常見的生理效應，正如在調節失禁中的情況一樣。

M₃受體是一種有助于參與控制膀胱括約肌(膀胱逼尿肌：膀胱壁/ 膀胱的全部平滑肌)的肌肉收縮的受體。

有些形成失禁的原因，當鑒定出這些原因時，失禁能消失，這些 原因有：例如尿道感染、結石(石頭)和便秘。也可能發生的是，控 制問題可與藥物治療有關。對于老年人，失禁可由于生活環境改變， 對環境適應不良有關。對于絕經婦女，雌激素的飽和狀態下降經常與 形成失禁現象有關，激素替代治療在該人群中屬于治療性貯備。除了 這些原因之外，能通過特異性檢查鑒定出失禁的原因。失禁的治療可 使用藥物、再教育，或在某些情況下，通過手術治療。膀胱的過度反 應性可通過特異性抗解痙藥物治療。括約肌的無力可通過使用擬交感 神經性藥物而改善，或者，對于婦女，通過雌激素而改善。交感神經 性藥物可用于使過度收縮的括約肌舒張。

根據病因學因素，尿失禁有幾種類型，分為暫時性或持久性尿失 禁。因此，以下為常見類型：

-尿急引起的失禁(逼尿肌反射過弱)，不由自主出現的膀胱收 縮異常并導致迫切排尿。

-應激引起的尿失禁。

上述類型包括由于尿道阻力下降引起的被動性失禁。當咳嗽、打 噴嚏等時，腹部壓力增加，出現漏尿。

-與膀胱括約肌功能障礙有關的神經源性膀胱失禁，

-創傷引起的失禁，

-尿道的異位吻合引起的失禁，

-遺尿癥(見于4歲以上兒童)。

尿急引起的失禁，應激引起的尿失禁和尿道的異位吻合引起的失 禁僅在婦女中發現，而那些由于溢漏引起的失禁見于男性。